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Introducción
El cáncer de páncreas sigue siendo el cáncer más letal del mundo, debido a su baja tasa de supervivencia y mal pronóstico.(1, 2) El diagnóstico temprano y la planificación del manejo son por lo tanto, esenciales para obtener resultados clínicos óptimos en estos pacientes, ya que la supervivencia depende en gran medida del estadío del cáncer, con una tasa de supervivencia a 5 años del 29% para la enfermedad localizada en comparación con sólo el 3% para la enfermedad metastásica. El ultrasonido endoscópico combinado con aspiración con aguja fina es la modalidad más precisa disponible para el diagnóstico y estadificación de cáncer de páncreas, ha generado un cambio en el paradigma en el manejo de estos pacientes.(3)
Condiciones metabólicas como la obesidad y la diabetes mellitus (DM) también se han considerado factores de riesgo para el cáncer de páncreas. La esteatosis pancreática se caracteriza por acumulación de grasa pancreática y subsecuente desarrollo de enfermedades pancreáticas y metabólicas. La asociación de esteatosis pancreática ha sido descrita con diabetes mellitus tipo 2, pancreatitis aguda y crónica e incluso adenocarcinoma de páncreas. (2) En estudios en Asia, su población ha mostrado una prevalencia de 16 a 35%, sin contar con datos en la población mexicana. Se ha demostrado, asociación entre hígado graso y esteatosis pancreática en varios estudios desde 50-80% de los pacientes con esteatosis hepática tienen esteatosis pancreática, en particular la esteatosis hepática fue el predictor más fuerte para esteatosis pancreática con un riesgo relativo alto (RR 14). Análisis de regresión multivariada han mostrado que el índice de masa corporal (RR 1.45; 95% IC 1.02-2.07), el consumo de alcohol excediendo los 14 gramos/semana se asociaron fuertemente a esteatosis pancreática (P < 0.002). La correlación es más significativa en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos (12.2 vs 4.8%). (4, 5)
La esteatosis pancreática se define por el aumento de la ecogenicidad del parénquima en comparación con la ecogenicidad del riñón, la cual se clasifica en grados (I-III). Es importante tener en cuenta que, si bien la biopsia histológica es el Gold estándar, obtener biopsias de forma rutinaria (por ejemplo, mediante ecografía endoscópica con biopsia con aguja fina) para evaluar la infiltración de grasa no es un método clínicamente validado.(5)
Por la localización retroperitoneal del páncreas, resulta notoriamente difícil la evaluación de este mediante ultrasonido abdominal, debido a la interposición de gas intestinal. La tomografía puede ser usada para evaluarlo en su totalidad, pero es inexacta en la evaluación y medición de la grasa pancreática. Los depósitos de grasa en el páncreas, se suelen depositar primariamente en los septos interlobulares, esto resulta en un patrón heterogéneo en la tomografía haciendo de la determinación de la densidad tisular mediante las unidades Hounsfield casi imposible. Debido a la proximidad del transductor del ultrasonido al parénquima pancreático, mediante estudio endoscópico, se pueden obtener imágenes detalladas de toda la glándula. El uso de ondas de frecuencia altas y la habilidad simultánea de tener imagen de órganos adyacentes como el hígado, riñón o bazo en tiempo real, hacen del USE una modalidad excelente para estudiar la grasa pancreática. (2) El USE es una modalidad muy sensible para detectar cáncer de páncreas, con una sensibilidad del 89% al 100%, una especificidad del 50% al 100% y una precisión del 94% al 96%. Además, tiene un alto valor predictivo negativo del 100%, con dos estudios que muestran que, en pacientes con sospecha de cáncer pancreático con un ultrasonido endoscópico normal, no se diagnosticó cáncer pancreático en ninguno de ellos en el seguimiento a largo plazo.(6, 7)
En cuanto a la asociación entre esteatosis pancreática y adenocarcinoma pancreático, se ha utilizado la histopatología para analizar el grado de infiltración grasa en la parte no cancerosa de los pacientes con adenocarcinoma de páncreas/sin adenocarcinoma que se han sometido a pancreatoduodenectomía. Encontrando que las áreas infiltradas de adipocitos en el páncreas son significativamente mayores en los casos que en los controles (mediana 25.8% vs 15.0%, P <.001).(8) Mathur et al. realizó un análisis de casos y controles en pacientes con ganglios positivos y negativos que habían resecado adenocarcinoma de páncreas. El número medio de adenopatías en el páncreas de los casos fue significativamente alto (p <0,02), y la puntuación de fibrosis fue significativamente baja (p <0,02) en comparación con los controles. La supervivencia media se redujo en los casos (18,9 meses frente a 30,8 meses; p <0,04). Estas observaciones sugieren que la esteatosis pancreática promueve la diseminación y la letalidad del adenocarcinoma pancreático.(9)
Existe una alta prevalencia de esteatosis pancreática detectada entre los pacientes con cáncer de páncreas en comparación con los pacientes con cáncer no pancreático. Se necesitan estudios adicionales, como un estudio de cohorte prospectivo y lo que se ha hecho en la mayoría de los estudios para esteatosis hepática, para encontrar una patogénesis más clara y el marco de tiempo del desarrollo del cáncer entre los pacientes con esteatosis pancreática para proporcionar el momento exacto para realizar un ultrasonido endoscópico de seguimiento para cribado y/o vigilancia.(10) para aclarar la relación causal directa entre la esteatosis pancreática y el cáncer de páncreas, se requieren estudios adicionales para revelar la prevalencia de la esteatosis pancreática en la población general y sus antecedentes genéticos.(11)
Objetivos
Identificar los factores asociados de esteatosis pancreática en pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas.
Materiales y métodos
Se realizó estudio observacional, descriptivo y comparativo, de cohorte retrospectivo, de todos los ultrasonidos endoscópicos realizados en pacientes con tumor de páncreas tipo adenocarcinoma ductal en la unidad de endoscopía gastrointestinal del Instituto Nacional de Cancerología, entre Junio del 2018 a Junio del 2019. El diagnóstico de adenocarcinoma ductal de páncreas fue realizado por histología tomado por biopsia por aspiración con aguja fina. La esteatosis pancreática fue definida por el grado de aumento de la ecogenicidad del parénquima pancreático al compararla con la del riñón.
Se realizó búsqueda en la base de datos de ultrasonido endoscópico donde se realizo por tumores de páncreas a 112 pacientes incluyéndose solo aquellos en los que intencionadamente se busco esteatosis pancreática y que contarán con biopsia y expediente electrónico, por lo que se recolectaron 30 pacientes, se analizaron las imágenes obtenidas por un sólo médico experto en ultrasonido endoscópico, con 25 años de experiencia, quien determinó la presencia o ausencia de esteatosis pancreática. Se revisaron en todos los expedientes obteniendo las siguientes variables: edad, sexo, peso, talla, índice de masa corporal, comorbilidades del paciente (diabetes, hipertensión arterial, antecedentes de pancreatitis, estadio clínico, Karnofsky y tratamiento indicado; sistémico o quirúrgico.
Criterios de inclusión
Se incluyeron todos los pacientes a los que se les realizó ultrasonido endoscópico durante el período de Junio del 2018 a Junio del 2019 con diagnóstico de adenocarcinoma ductal de páncreas.
Criterios exclusión
Se excluyeron todos los pacientes que no se logró determinar esteatosis pancreática debido a atrofia pancreática, o en los cuales las imágenes no eran adecuadas para ser evaluadas.
Los tumores pancreáticos de otra estirpe histológica como tumores neuroendocrinos, tumor pseudopapilar de páncreas, linfoma, y metástasis pancreáticas.
Análisis estadístico
Se comparó mediante tablas cruzadas nivel de significancia mediante Chi (cuadrada) de Pearson. Aplicación de medidas de tendencia central, riesgo relativo, correlacion spearman. Se realizó análisis estadístico con el paquete SPSS versión 25. Se consideró significancia estadística una p= <0.05.
Resultados
Se incluyeron 30 casos de adenocarcinoma ductal de páncreas (17 Femeninos, 13 masculinos) con una media de edad de 62 años (min 42- max 86 años). El 33% (10/30) tenía diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial el 26.7% (8/30). Consumo de alcohol y tabaco de 26.7 % y 23.3 % de todos los pacientes. Presentando solamente 11 (36.6%) pacientes con IMC > 25 al momento del diagnóstico.
Se diagnóstico esteatosis pancreática a 12 (40%) pacientes en parenquima pancreático libre de tumor. El grado de esteatosis clasificada fue leve (8/12), moderado (3/12), severo (1/12). De los pacientes con esteatosis pancreática 8 tenian diabetes mellitus tipo 2; mostrando asociación con esteatosis pancreática (p=0.03). No se encontró relación entre esteatosis pancreática con edad, género, indice de masa corporal, consumo de alcohol, tabaquismo, hipertensión arterial ni pancreatitis.
Los pacientes al momento del primer contacto con el instituto se valoró su escala de Karnofsky mostrando que los pacientes con diagnóstico de esteatosis pancreática con puntuación menor de 80% (9/12) (p=0.001) a diferencia de los pacientes sin esteatosis pancreática con puntuaciones de 90% (10/18) y 100% (6/18).
Cuadro 1 Variables con su grado de significancia
| Variable | Valor de P |
|---|---|
| Edad | P = 0.459 |
| Genero | P = 0.590 |
| Diabetes Mellitus | P = 0.03 |
| Hipertensión Arterial | P = 0.027 |
| Consumo de alcohol | P = 0.282 |
| Tabaquismo | P = 0.597 |
| Indice de Masa Corporal | P = 0.224 |
| Antecedentes de pancreatitis | P = 0.254 |
Se observó también durante el análisis, que los pacientes con esteatosis pancreática, se presentaban con estadios clínicos más avanzados de acuerdo a TNM (p=0.034); Encontrando 9 pacientes que presentaron esteatosis con estadio clínico IV y 3 con estadio clinico III.
Al realizar el analisis de acuerdo al tamaño del tumor, nódulos linfáticos involucrados, y metástasis se logró observar que los pacientes con esteatosis pancreática presentan mayor cantidad de nódulos linfaticos afectados (p=0.01), clasificándose en N2 a 10 pacientes.
Los pacientes con esteatosis pancreática mostraron más metástasis a organos distantes que los que no tenian esteatosis (p=.004). Al realizar estimación de riesgo relativo de metástasis fue de 13 (2.074-81.4 IC 95%). Además, se realizó el coeficiente de correlación de Spearman obteniendo el valor de 0.544 que corresponde a moderada correlación. El órgano donde hubo más metástasis fue el hígado, seguido del pulmón, estómago y glándulas suprarrenales. En cuanto al tamaño del tumor no se encontró ninguna relación con el tener esteatosis pancreática y la mayoría de los tumores se localizaron en la cabeza del páncreas.
Según la clasificación de la NCCN, se clasificaron los pacientes según se resecabilidad no mostrando relación con esteatosis pancreática (p=0.056). Solamente se llevaron a realizar pancreatoduodenectomía a 2 pacientes que se clasificaron en estadio IIB, con análisis histopatológico, R0 y R1 respectivamente recibiendo tratamiento adyuvante y radioterapia de los pacientes que no presentaron esteatosis.
A todos los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas con esteatosis pancreática se les decidió dar quioterapia paliativa de primera intención (p=0.007), ninguno de ellos fueron candidatos a pancreatoduodenectomia o quimioterapia neoadyuvante.
Discusión
De acuerdo a los resultados de nuestro estudio, el 40% de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas tienen esteatosis pancreática, aún no se cuenta con estudios específicamente para adenocarcinoma de páncreas pero en estudios en Asia de población general se ha descrito una prevalencia hasta 35%, siendo más prevalente en personas con síndrome metábolico. El índice de masa corporal, edad, consumo de alcohol, tabaquismo no se encontró relacionado en nuestro estudio con esteatosis pancreática, a diferencia de otras publicaciones. La Diabetes Mellitus ha demostrado una fuerte correlación para presentar esteatosis pancreática, siendo más significativa en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos (12.2 vs 4.8%). En nuestro estudio se observó que 8 de los 12 pacientes con esteatosis pancreática tenían el antecedente de Diabetes Mellitus (p=0.003). La exposición crónica de las células Beta a hiperglicemia y niveles elevados de ácidos grasos libres resulta en el incremento intracelular de acumulación de triglicéridos, desarrollando disminución de secreción de insulina, resistencia a la insulina, apoptosis celular y subsecuentemente remplazo con esteatosis.
Los pacientes con esteatosis pancreática fueron los que presentaron estadios clínicos más avanzados, invación ganglionar (p=0.01) así como metástasis(p=0.004) más frecuentemente comparados con los pacientes que no presentaron esteatosis pancreática; mostrando un riesgo relativo de 13 en los pacientes con esteatosis pancreática para metástasis; esto es similiar a lo reportado en la literatura, en cuanto a la asociación de esteatosis pancreática y adenocarcinoma pancreático, se ha utilizado la histopatología para analizar el grado de infiltración grasa en la parte no cancerosa de los pacientes con adenocarcinoma de páncreas/sin adenocarcinoma que se han sometido a pancreatoduodenectomía. Encontrando que las áreas infiltradas de adipocitos en el páncreas son significativamente mayores en los casos que en los controles (mediana 25.8% vs 15.0%, P <.001). Mathur et al. realizó un análisis de casos y controles en pacientes con ganglios positivos y negativos que habían resecado adenocarcinoma de páncreas. El número medio de adenopatías en el páncreas de los casos fue significativamente alto (p <0,02), y la puntuación de fibrosis fue significativamente baja (p <0,02) en comparación con los controles. La supervivencia media se redujo en los casos (18,9 meses frente a 30,8 meses; p <0,04). Estas observaciones sugieren que la esteatosis pancreática promueve la diseminación y la letalidad del adenocarcinoma pancreático. En nuestro estudio todos los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas y esteatosis pancreática se decidio dar quioterapia paliativa de primera intención(p=0.007), ninguno de ellos fueron candidatos a pancreatoduodenectomia o quimioterapia neoadyuvante. En los últimos años se ha centrado la atención en el microentorno del tumor con factores inflamatorios y miofibroblastos implicados en la progresión tumoral. El aumento de la grasa pancreática da como resultado un entorno proinflamatorio con un aumento de citoquinas, que explican la propragación acelerada de la enfermedad.
En cuanto a nuestras limitaciones, encontramos la naturalesa retrospectiva del estudio, el tamaño de la población estudiada, el cual se explica por la exclusión de múltiples pacientes debido al diseño del estudio y a la falta de imágenes ultrasonograficas a evaluar; sin dejar de lado, nuestra fortaleza al ser un centro de referencia oncológico para este tipo de tumores.
