Introducción

Desde la aparición del SARS-CoV-2 y sus primeras descripciones, denotan su característica de causar infección a nivel respiratorio y lesión pulmonar aguda.¹ La descripción del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) ha variado por fenotipos y se han tratado de explicar los efectos fisiopatológicos causantes de la lesión pulmonar aguda.²,³ La respuesta inmune juega un papel sumamente relevante en la fisiopatología de COVID-19 y se ha descrito su interacción en el sistema inmune en búsqueda de tratamiento efectivo.

Desde su unión por su proteína S de la membrana vírica a su receptor humano, la enzima convertidora de angiotensina-2 (ECA2) y la proteasa de serina TMPRSS2 causan infección y destrucción de las células pulmonares, ocasionando una reacción inflamatoria local y pyroptosis asociada al virus,⁴ lo que promueve la secreción no controlada de interleucinas proinflamatorias y quimiocinas, aumentando la migración linfocítica y monocítica al tejido pulmonar, lo que explica la linfopenia. Los pacientes que no tienen recuperación de la infección del virus desarrollan tormenta de citocitas, condición que atenta la vida.⁵

El tratamiento para el paciente grave por COVID-19 con SDRA se basa en dos pilares, el tratamiento de soporte ventilatorio y tratamiento inmunosupresor. El uso de ventilación mecánica invasiva salva vidas en pacientes con SDRA, pero se han documentado parámetros que pueden causar lesión pulmonar inducida por ventilación mecánica; entre ellos el volumen corriente (Vt),⁶ presión meseta,⁷ presión de distensión alveolar⁸ causando inflamación localizada a nivel pulmonar y posteriormente falla multiorgánica.⁹ También se han documentado propiedades antiinflamatorias de la presión positiva al final de la espiración (PEEP).¹⁰

Previo al inicio de la pandemia, se discutía el uso de corticoesteroides en pacientes con SDRA, con resultados favorables con el uso de dexametasona a dosis altas.¹¹ Durante la pandemia el uso de corticoesteroides, especialmente dexametasona, se utiliza como tratamiento efectivo en pacientes graves por COVID-19, así como el uso de tocilizumab.¹²,¹³ El tratamiento antiinflamatorio ha resultado efectivo en reducir la mortalidad en los pacientes graves por infección por SARS-CoV-2.

En pacientes con ventilación mecánica por infección por SARS-CoV-2, la respuesta inmune puede variar según los parámetros ventilatorios utilizados, el uso de inmunosupresión y posterior riesgo a infecciones por ambas maniobras. El objetivo principal de este estudio busca documentar la evolución cronológica de la respuesta inmune en pacientes con ventilación mecánica por infección por SARS-CoV-2 y cuáles de estos factores se asocian a mortalidad.

Material y métodos

Diseño del estudio. Se trata de un estudio prospectivo, de cohorte, de pacientes mayores de 18 años, quienes ingresaron a Terapia Intensiva con requerimiento de ventilación mecánica del 23 de marzo al 31 de diciembre de 2020. El estudio se aprobó por el comité de ética de nuestro centro. Este estudio se reporta de acuerdo con las guías Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE, por sus siglas en inglés).¹⁴

Población y colección de datos. Los datos de los pacientes se recabaron de expedientes electrónicos y en físico por médicos entrenados en medicina crítica con un protocolo estandarizado de colección de datos. Cada investigador tiene acceso a los expedientes electrónicos (TIMSA) y se recolectaron los expedientes en físico para datos faltantes. Se aseguró que los expedientes hayan cumplido cuarentena con adecuada esterilización posterior al ser utilizados en el área de atención de pacientes infectados por SARS-CoV-2. Se registraron todos los pacientes mayores de 18 años, intubados, con ventilación mecánica, con infección por SARS-CoV-2 confirmada por PCR del tracto respiratorio y que presentaran SDRA por criterios de Berlín, que incluye nuevos síntomas respiratorios por infección por COVID-19 o empeoramiento de estos, infiltrados pulmonares bilaterales por imagenología (radiografía o tomografía de tórax), ausencia de hipertensión del atrio izquierdo o sin hallazgos de falla cardiaca izquierda e hipoxemia. Se define hipoxemia como la relación entre la presión parcial de oxígeno y la fracción inspirada de oxígeno (PaO₂/FiO₂) ≤ 300 mmHg con una presión positiva al final de la espiración (PEEP, por sus siglas en inglés) ≥ 5 cmH₂O sin tomar en cuenta la FiO₂.

Los criterios de exclusión fueron los pacientes con infección no confirmada por SARS-CoV-2 según las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los pacientes sin datos basales, pacientes sin información de los parámetros ventilatorios o gasométricos y no intubados.

Los datos tomados en el estudio incluyen: datos demográficos (edad, sexo, peso actual, peso predicho ARDSnet,¹⁵ índice de masa corporal [IMC], comorbilidades), parámetros de laboratorio (leucocitos, linfocitos, dímero D, proteína C reactiva, procalcitonina, ferritina, interleucina-6, plaquetas), parámetros gasométricos (pH, presión parcial de oxígeno arterial [PaO₂], presión parcial de dióxido de carbono arterial [PaCO₂], saturación arterial de oxígeno [SaO₂] y saturación venosa central de oxígeno [SvcO₂], bicarbonato, exceso/déficit de base), parámetros ventilatorios (volumen corriente, fracción inspirada de oxígeno [FiO₂], frecuencia respiratoria [FR], presión positiva al final de la espiración [PEEP, por sus siglas en inglés], presión meseta y distensibilidad pulmonar estática), días de ventilación mecánica, días en Terapia Intensiva, días de hospitalización, evaluación secuencial de falla orgánica (SOFA, por sus siglas en inglés), APACHE II, SAPS II, falla a la extubación, reintubación, colocación de traqueostomía y muerte.

Los datos completos de los pacientes fueron tomados el día 1 de VM, y los datos de laboratorio, gasométricos y parámetros ventilatorios se tomaron desde el día 1 de ventilación mecánica hasta el día de la primera extubación, muerte o hasta 15 días de VM. Todos los parámetros gasométricos y ventilatorios fueron tomados a las 5:00-6:00 horas de todos los días con FiO₂ al 100% como protocolo de atención de los pacientes del centro de estudio. Dos investigadores valoraron la base de datos para errores, se validaron resultados y se corrigieron errores.

Análisis estadístico. Para el objetivo principal se dividió la cohorte en dos grupos, pacientes que fallecieron y supervivientes. Al dividir los dos grupos se describieron las características clínicas, los datos de ventilación mecánica y los parámetros ventilatorios y gasométricos. Las variables descriptivas se expresan como porcentajes, media y desviación estándar o mediana con rangos intercuartiles, como apropiado. Después, se compararon las variables entre los grupos, usando suma de rangos de Wilcoxon o t de Student para variables numéricas y χ² con prueba exacta de Fisher para variables categóricas. El análisis multivariable con riesgos proporcionales de Cox se utilizó para la asociación de mortalidad en variables basales y la regresión lineal multinivel de efectos mixtos para variables con evolución cronológica. Se realizaron regresiones no paramétricas de Kernel para las variables dosis equivalente de prednisona, PDalv, muerte y SOFA.

Como estudio observacional, no presentó beneficio o daño a los pacientes. Nuestra meta fue evaluar a todos los pacientes ingresados a nuestro centro, quienes recibieron ventilación mecánica por infección por SARS-CoV-2, sin ningún tamaño de muestra predefinido. Se determinó como día 1 el primer día de ventilación mecánica invasiva. Datos faltantes no fueron imputados. Todos los análisis fueron de dos grupos y un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis se realizaron con Stata versión 17.

Resultados

Características basales. En un periodo de 283 días, se ingresaron 231 pacientes a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y se les dio seguimiento por al menos 90 días. De los 231 pacientes, se excluyeron 13 por falta de datos basales completos. Se analizaron 218 pacientes desde el día 1 de VM hasta su extubación o al cumplir criterios de ventilación mecánica prolongada (≥ 15 días).¹⁶ Se dio seguimiento por 90 días más, se documentó mortalidad de 23% a los 90 días. Los datos demográficos, comorbilidades, escalas APACHE II, SAPS II, SOFA, estudios de laboratorio, días de ventilación mecánica, días en la UCI y días de hospitalización se describen en la Tabla 1.

Al día 1 de VM todos los pacientes presentaron puntajes elevados en escalas pronósticas, elevación de reactantes de fase aguda y mayor prevalencia de hipertensión arterial, diabetes y tabaquismo. Los pacientes se intubaron con una media de tiempo de 12 (2-28) horas al ingreso a Terapia Intensiva. Con mediciones medias de PaO₂/FiO₂ de 128.25 mmHg, PEEP total de 13 cmH₂O, clasificándolos en SDRA moderado por criterios de Berlín.¹⁷ Se les brindó ventilación mecánica con protección alveolar por PDalv, Vt y presión meseta. Ochenta y nueve por ciento de los pacientes recibieron corticosteroides con una dosis media equivalente a prednisona de 100 mg/día y 41% de los pacientes recibieron tocilizumab, con dosis promedio de 685.50 mg. La administración de inmunosupresor y la dosis se decidió a criterio médico. Se valoraron grupos (supervivientes vs defunciones) heterogéneos en edad, escalas pronósticas, niveles de dímero D, comorbilidades (diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], cáncer, cardiopatía isquémica y fibrilación atrial), uso de tocilizumab, niveles de pH, días de VM, en la UCI y estancia hospitalaria. Los pacientes con mayor edad, más graves por escalas pronósticas, con niveles más altos de dímero D, comorbilidades mencionadas, menos uso de tocilizumab y niveles más bajos de pH tuvieron mayor mortalidad. En el análisis multivariado de riesgos proporcionales de Cox con riesgos estadísticamente significativos para edad tuvieron un HR de 1.06 (1.030-1.105), SOFA de 2.31 (1.043-5.152) y diabetes de 2.47 (1.163-5.264), sin disminución de riesgo de muerte para el uso de corticosteroides y tocilizumab (Tabla 2).

Análisis cronológico. Se realizaron regresiones lineales multinivel de efectos mixtos para reactantes de fase aguda (leucocitos, linfocitos, PCR y procalcitonina [PCT]) (Figura 1), parámetros ventilatorios (PDalv, Vt, Cstat y PEEP total) (Figura 2) y dosis equivalentes a prednisona (Figuras 1E a 1F). Sin encontrar diferencias estadísticamente significativas en niveles de linfocitos y PCT entre los grupos.

Figura 1: Evolución inmune e inmunosupresión por grupos. 

Figura 2: Evolución cronológica de mecánica ventilatoria por grupos. PEEP = presión positiva al final de la inspiración, ARDS = acute respiratory distress syndrome. 

Al analizar los grupos se aprecia que los pacientes que fallecieron presentaron niveles persistentemente elevados de leucocitos y PCR, los leucocitos no disminuyeron de 10 × 10⁹/L en los 15 días y los niveles de PCR persistieron mayor a 5 mg/dL a partir del quinto día de VM (Figuras 1A y 1C). Se observa que la PDalv no disminuyó de 13 cmH₂O en los pacientes que fallecieron, lo que denota mayor diferencia de los grupos a partir del segundo día de VM (Figura 2C).

Asimismo, la relación entre niveles de SOFA y PDalv es notable, con un efecto por cada punto SOFA hay una elevación mínima de la PDalv de 0.135 ± 0.063 cmH₂O (p = 0.045) por regresión no paramétrica de Kernel. La cantidad de PEEP total es mayor en el grupo de supervivientes, manteniéndose mayor a 12 cmH₂O en los primeros cuatro días, con Cstat mayor a 40 mL/H₂O desde el segundo día de VM, tolerando mayor Vt a partir del séptimo día de VM.

Con respecto a uso de corticoesteroides, existen diferencias entre los grupos. Los pacientes que sobrevivieron recibieron dosis equivalente a prednisona de 97.21 (75.23-119.18) mg/día vs lo que fallecieron 162.43 (124.06-200.81) mg/día. Estas diferencias de dosis se mantuvieron hasta el sexto día de VM. Todos los pacientes recibieron en promedio más de 50 mg/día de equivalente a prednisona por los 15 días de seguimiento. En la búsqueda de una dosis ideal de equivalente de prednisona, se realizaron regresiones no paramétricas de Kernel, en las cuales se visualiza que los pacientes que recibieron dosis de equivalente de prednisona entre 100 y 150 mg/día tuvieron mortalidad de 25 y 24%, respectivamente, con p = 0.000 (Figura 1F). Estos resultados son independientes de la puntuación SOFA, 8.029 ± 4.258 mg por cada punto SOFA (p = 0.059).

Discusión

Documentamos una mortalidad menor que la reportada en la cohorte mexicana por el Dr. Ñamendys-Silva, hasta el 15 de diciembre 2020, 23 vs 72.5%.¹⁸ Las características basales de la cohorte comparten similitudes con cohortes ya reportadas¹⁹,²⁰ en niveles de reactantes de fase aguda, con elevación al ingreso. Todos los pacientes presentaron afectación grave de la infección al padecer SDRA. Con diferencias en riesgos proporcionales de Cox en escala SOFA, a pesar de la mayor gravedad de los pacientes, se denotan hallazgos sumamente relevantes en la evolución de los pacientes.

Durante los 15 días de VM de seguimiento, los que fallecieron no disminuyeron los niveles de leucocitos (>10 x 10⁹/L) y PCR (> 5 mg/dL) a comparación de los que sobrevivieron, según predicciones de regresión lineal de efectos mixtos. No se ven estos cambios en los niveles de linfocitos y PCT. La linfopenia persistente en pacientes que fallecen es una característica importante en COVID-19 grave en cohortes previas;⁴,²¹ sin embargo, en nuestro estudio con una muestra mayor, no hay diferencias entre los dos grupos. El seguimiento secuencial de niveles de PCT se ha estudiado para diagnóstico de neumonía asociada a VM (NAV).²²,²³ No encontramos diferencias de niveles de PCT en nuestra cohorte, disminuyendo la sospecha de NAV como deterioro ventilatorio presentado en pacientes que fallecieron.

Uno de los factores más asociados para presentar lesión pulmonar es la PDalv⁸,²⁴ y existe evidencia de que la lesión pulmonar inducida por la ventilación mecánica causa inflamación sistémica.²⁵,²⁶ El comportamiento cronológico de los pacientes estudiados eleva la sospecha que el mayor factor de inflamación en los primeros cinco días es la ventilación mecánica con PDalv elevada. La PDalv está estrechamente relacionada con disminución de la Cstat desde los primeros cinco días, que puede ser explicado por la disminución más acelerada de la PEEP total. Los pacientes que sobrevivieron toleraron mayor Vt durante los 15 días de VM.

La dosis y duración del uso corticoesteroides en pacientes con infección por SARS-CoV-2 ha sido controvertida.¹²,²⁷-²⁹ Nosotros no encontramos relación en el uso vs no uso de corticoesteroides, esto puede ser explicado por la cantidad de pacientes que recibieron corticoesteroides (89%). En donde existe relación con mortalidad es en la dosis administrada a los pacientes, los que sobrevivieron recibieron desde el día 1 de VM un promedio de 97.21 ± 11.21 mg/día de equivalente de prednisona, y durante los 15 días no se elevó la dosis mayor a 100 mg/día, a diferencia de los pacientes que fallecieron, a quienes se les administró un promedio de 162 ± 19.58 mg/día, con dosis mayores a 150 mg/día en los primeros tres días, y posterior disminución. En promedio todos los pacientes recibieron más de 50 mg/día en los primeros 14 días de VM. Por regresión no paramétrica de Kernel se demuestra que la relación entre mortalidad y dosis de corticoesteroides se eleva a dosis mayores a 150 mg/día de equivalente de prednisona, por lo que se sugiere dosis ideales en pacientes en VM por COVID-19 de 100-150 mg/día.

Este estudio tiene como fortaleza el seguimiento de parámetros inflamatorios junto con parámetros ventilatorios, demostrando similitudes en el comportamiento cronológico de los mencionados; así como en dosis diferentes de equivalente de prednisona. Sin embargo, este estudio tiene varias limitaciones. Primero, es un estudio de cohorte, la evidencia demostrada sobre el uso de inmunosupresores y mortalidad es débil, a diferencia de estudios ya documentados sobre el uso de corticoesteroides y tocilizumab.¹²,¹³ Segundo, sí hay hallazgos estadísticamente significativos que asocian la gravedad basal a mortalidad. Nuestros hallazgos descritos asociados a mortalidad pueden estar sesgados por la gravedad de los pacientes. Tercero, no tomamos en cuenta información microbiológica de sobreinfección ya que no todos los pacientes presentaron cultivos positivos, tomamos en cuenta parámetros inflamatorios que elevan la sospecha de sobreinfección (PCT).

Conclusiones

No podemos dar recomendaciones sobre el uso tocilizumab como inmunosupresor en pacientes con VM en COVID-19 por evidencia débil en este estudio. Sobre el uso de corticosteroides, se puede recomendar que se utilicen dosis entre 100-150 mg/día de equivalente a prednisona en pacientes con VM; es seguro utilizar corticosteroides más de 10 días y no recomendamos dosis mayores en bolo, lo cual se asocia a mayor mortalidad.

Durante la VM la elevación de reactantes de fase aguda de forma temprana se debe más a lesión pulmonar inducida por VM que por otras causas, por lo que recomendamos que la PDalv sea menor a 13 cmH₂O, así como mantener niveles de PEEP que favorezcan mayor Cstat. Esta recomendación la hacemos independiente del nivel de SOFA, ya que su efecto es mínimo sobre la PDalv (0.13 cmH₂O por cada punto de SOFA).