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Antecedentes
La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad inflamatoria, crónica y degenerativa más frecuente del sistema nervioso central y representa la primera causa de discapacidad en adultos jóvenes. De origen multifactorial, se caracteriza por la presencia de inflamación y neurodegeración, es más frecuente en mujeres, con una relación de 2:1, tiene su pico máximo de presentación alrededor de los 25 años cuando se realiza el diagnóstico y en el mundo afecta a más de 2 millones de personas en plena etapa productiva, por lo que genera un enorme impacto socioeconómico.1,2 Se clasifica en cuatro tipos clínicos:
Recurrente remitente (EMRR), que representa 85 % de los casos.
Secundariamente progresiva.
Primariamente progresiva.
Primaria recurrente.
En Latinoamérica se calcula que 65.5 % de los casos corresponde a EMRR, 21.5 % a EM secundariamente progresiva y 13 % a primaria recurrente y primaria progresiva.3 Respecto a su prevalencia en México, 11 a 20 de cada 100 000 habitantes padecen la enfermedad y representan más de 20 000 pacientes en todo el país, lo que traduce una prevalencia media de la enfermedad.2
La EM se caracteriza por la presencia de lesiones inflamatorias desmielinizadas en el sistema nervioso central (SNC) que muestran disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE), inflamación, desmielinización, pérdida de oligodendrocitos, gliosis reactiva y degeneración neuronal/axonal; esta última es la causa más importante de discapacidad neurológica.4,5,6
La causa de la EM se desconoce, pero existe la teoría de la interacción de factores ambientales, infecciosos virales y susceptibilidad genética e inmunológica propia de cada paciente.
La EM es considerada una enfermedad autoinmune, dado que las células T reconocen específicamente fragmentos de mielina del propio organismo como autoantígenos capaces de inducir una respuesta inmunológica e inflamatoria con la presencia de daño tisular agudo que contribuye al desarrollo de lesiones del SNC. La respuesta inflamatoria genera desmielinización y daño axonal subsecuente.
Los factores ambientales, infecciosos virales y la susceptibilidad genética e inmunológica de cada paciente interactúan en la producción del fenómeno desmielinizante. Así, tanto el factor genético como el ambiental contribuyen a la susceptibilidad de la enfermedad. La influencia genética es mediada principalmente por genes HLA II. La influencia ambiental se ha demostrado en estudios de migración. Se han descrito otros factores asociados como la concentración de vitamina D y la exposición al sol, con reducción de la susceptibilidad al incremento de los niveles séricos de vitamina D. El tabaquismo, en el contexto de ciertos genes de HLA, tiene una fuerte influencia negativa en la susceptibilidad.7,8,9,10
Respuesta inmune en EM: componentes de la respuesta inmunológica innata y adaptativa
En el centro de la respuesta inmune de la EM se encuentra el componente células T CD4+. En el SNC están las células inmunes más importantes, las microglías, células propias de la respuesta inmune innata, sumamente sensibles a cambios y capaces de secretar mediadores solubles y presentar antígenos; sus procesos apendiculares se extienden lejos del cuerpo celular, disposición que les permite detectar cambios menores de las células adyacentes, como las neuronas y los astrocitos.11
Respuesta inmunológica sistémica
Se ha propuesto que la EM es inducida por un efecto secundario no esperado de la respuesta inmune sistémica contra antígenos extraños “no propios” debido al mimetismo molecular o a la activación no participativa. El mimetismo molecular sugiere que antígenos “no propios” presentan homología estructural con los antígenos “propios” y que pueden inducir la autoinmunidad dentro del SNC. Por otro lado, la hipótesis de activación no participativa sugiere que la respuesta inmunológica sistémica contra otros antígenos lleva a una respuesta inmune contra antígenos “propios”. Las células T, mediante receptores duales (TCR, T cell receptor), pueden reconocer a un antígeno “no propio” y un antígeno “propio” por el segundo receptor TCR.
Repuesta inmunológica local
La presencia de una respuesta inmunológica local en el SNC contribuye a la génesis de la EM. Durante muchos años, el SNC fue considerado un órgano inmunoprivilegiado pues se proponía que no había vigilancia inmune dentro de él; actualmente se conoce la participación constante del sistema inmune en el SNC, se ha demostrado la transmigración de células T a través de la barrera hematoencefálica y la actividad de las microglías en la regulación inmune. La interrelación entre células T y las microglías es primordial, pero los mecanismos no se conocen del todo. En el contexto de un proceso inflamatorio por infección o por autoinmunidad existe activación de diferentes tipos de células residentes del SNC, las cuales inician la producción de mediadores químicos locales. Además, existen múltiples observaciones que sugieren que la respuesta inmune en el SNC produce cambios en la cascada de señalización y en los fenotipos de los astrocitos y las neuronas.17,18,19,20
Células T CD4+
Entre las células T CD4+ efectoras involucradas en la patología de la EM se encuentran Th1 y Th17. Las células Th1 se diferencian en respuesta a la activación ante la presencia de interleucina 12 (IL12) y se caracterizan por la expresión del factor de transcripción Tbet, el cual controla un programa de expresión génica que resulta en la producción de interferón gamma (IFNγ) y otras moléculas efectoras.20,21 Las células Th17 se diferencian en respuesta a la activación del factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1), IL6, IL21 o IL23 y se caracterizan por la expresión del factor de transcripción RORγt, que deriva en la expresión de IL17 y otras moléculas efectoras.22,23
Las células Th1 y Th17 contribuyen por distintos mecanismos a la patología de la EM. Aun cuando otras células del sistema inmune pueden producirlas, IFNγ y IL17, citocinas clásicamente usadas para definir a las células Th1 y Th17 respectivamente, tienen efectos directos en la patología de la EM. Panitch y colaboradores administraron IFNγ a 18 pacientes con EMRR y observaron la inducción de brotes en 7 de ellos.24,25 Por otra parte, la administración de secukinumab (en fase IIa, un anticuerpo que neutraliza a IL17) reduce significativamente el número de lesiones en el SNC y muestra una tendencia a disminuir el número de brotes durante 6 meses.26,27
Cabe destacar que las células Th1 y Th17 también promueven la activación de microglías, macrófagos, astrocitos y linfocitos B mediante la producción de citocinas y factores de crecimiento, activando mecanismos adicionales neurodegenerativos. Por ejemplo, las células Th1 y Th17 producen GM-CSF, el cual activa funciones neurodegenerativas de las microglías.28,29 Finalmente, la proteína podoplanina, producida por las células Th17, promueve la formación de nódulos linfáticos terciarios en el SNC, en los cuales se establecen y diferencian células productoras de anticuerpos.30,31
Células T CD8+
Las células CD8+ son 3 a 10 veces más abundantes que las CD4+ en placas crónicamente inflamadas en el SNC de enfermos con EM32,33,34,35 El daño axonal correlaciona más fuertemente con el número de células T CD8+ y microglías/ macrófagos que con las CD4+36,37 De hecho, las células T CD8+ se localizan y expanden clonalmente tanto en las lesiones perivasculares del SNC como en el parénquima, mientras que las células T CD4+ están mayoritariamente restringidas a las regiones perivasculares.32,38 Además, en cultivos se ha observado que las células T CD8+ inducen muerte neuronal.39,40 Estas observaciones sugieren que las células CD8+ también participan en la patología de la EM.35
Las células T CD8+ interactúan con células que expresan el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHCI), el cual se manifiesta en todas las células nucleadas,32 formando una sinapsis inmunológica estabilizada por las moléculas de adhesión LFA-1 e ICAM-1.35 Diversos mecanismos están involucrados en la destrucción de neuronas por parte de las células T CD8+. La citotoxicidad por células T CD8+ es mediada in vivo por dos mecanismos:
La secreción de gránulos líticos que contienen perforina y granzimas, las cuales pueden disparar la ruptura de la membrana celular o la apoptosis.
La interacción de FasL con Fas expresado en neuronas.41
Diferencias en la intensidad de la interacción MHC/TCR favorecen el uso de un mecanismo específico de citotoxicidad,29 sin embargo, es probable que in vivo todos estos mecanismos contribuyan a los efectos patogénicos de las células T CD8+ en las neuronas.
En el contexto de la neuroinflamación es importante considerar que las células T CD8+ también producen grandes cantidades de factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e IFNγ. El TNFα altera directamente la estructura y funcionalidad de la membrana neuronal, interfiriendo con la funcionalidad de las neuronas42,43 e induciendo su apoptosis.44,45 El IFNγ modula la actividad del receptor AMPA GluR1, incrementando la muerte neuronal por excitotoxicidad.46 Finalmente, células T CD8+ que producen IL17 también han sido identificadas en el SNC de pacientes con EM, lo que indica que la IL17 también participa en la patogenia de la enfermedad.
Células B
Se considera que el principal aporte de las células B a la patología de la EM es a través de la producción de citocinas proinflamatorias como la linfotoxina y el TNFα y su capacidad de actuar como células presentadoras de antígeno para activar células T. Esta hipótesis es respaldada por la disminución en la frecuencia de células patogénicas Th1 y Th17 observada en enfermos tratados con rituximab.47,48
Si bien los efectos terapéuticos del rituximab no están asociados con la eliminación de anticuerpos, autoanticuerpos reactivos con el SNC participan en la patología de la EM en determinados enfermos. Anticuerpos dirigidos contra epítopes conformacionales de proteínas de mielina han sido detectados en pacientes con EM, incluso en etapas muy tempranas de la enfermedad;49,50 su patogenicidad ha sido demostrada en diversos sistemas experimentales.51,52
Microglías y macrófagos inflamatorios
Las microglías y los macrófagos residentes del SNC constituyen aproximadamente 10 % de las células de ese sistema.53 Las microglías se encuentran constantemente abocadas a la remoción de desechos celulares y a la detección de patógenos en el SNC. Al activarse en respuesta a lesiones, inflamación o infecciones toman un aspecto ameboide y aumentan la expresión de marcadores de superficie típicamente asociados con macrófagos como F4/80 y Mac-1. Sin embargo, el estímulo específico involucrado (citocinas, agonistas de receptores tipo Toll) determina el fenotipo funcional de las microglías después de su activación: este fenotipo puede ser proinflamatorio (fenotipo M1) o antiinflamatorio y relacionado con el remodelado de tejidos y la cicatrización (fenotipo M2).54,55 Estos fenotipos están asociados a programas transcripcionales específicos56 y representan los extremos del espectro de posibles fenotipos interconvertibles in vivo.
En los estadios tempranos de la EM, grupos de microglías activadas y macrófagos periféricos reclutados al SNC pueden identificarse en las lesiones colocalizadas con daño axonal y neuronal.57,58 Las microglías y los macrófagos son activados por citocinas producidas por las células T y por productos de la degradación de la mielina.59,60 La activación de las microglías y de los macrófagos resulta en la producción de citocinas, quimiocinas y metabolitos que regulan directa e indirectamente la neurodegeneración en la EM.61,62 La quimiocina CCL-2, producida por microglías activadas, por ejemplo, afecta la integridad de la barrera hematoencefálica y atrae macrófagos periféricos al SNC. A su vez, ya reclutados al SNC, los macrófagos pueden adquirir un fenotipo proinflamatorio (M1) que promueve la neurodegeneración. Las microglías y los macrófagos M1 producen las citocinas IL12 e IL23, las cuales contribuyen a la diferenciación de células Th1 y Th17, respectivamente. Además, las microglías y los macrófagos expresan moléculas MHCI y MHCII junto con moléculas coestimuladoras CD40, CD80, CD86, lo que les permite reactivar células T en el SNC, promoviendo la diferenciación de células patogénicas Th1 y Th17.
Las microglías y los macrófagos producen también moléculas con actividad neurotóxica directa. El TNFα induce apoptosis en las neuronas y actúa en forma autocrina para promover la secreción de glutamato, incrementando la muerte neuronal causada por excitotoxicidad.63 La IL1β también tiene actividad neurotóxica e induce la producción de óxidonítrico (ON), que junto con las especies reactivas de oxigeno (ERO) favorece la neurotoxicidad.
Astrocitos
Los astrocitos constituyen el más abundante y diverso tipo de células de la glía en el SNC, a cargo de importantes funciones metabólicas e inmunológicas.64 Los astrocitos perivasculares presentan un daño significativo en lesiones activas en EM; este daño sugiere que la disfunción en la barrera hematoencefálica, que caracterizan la enfermedad, está relacionada con defectos en la funcionalidad de los astrocitos.65 Durante el curso de la EM, distintos estímulos como citocinas y productos de degradación de la mielina activan a los astrocitos, resultando en la producción de citocinas y quimiocinas que promueven la respuesta inflamatoria en el SNC.66
Los astrocitos son una fuente importante de quimiocina CCL-2, que recluta macrófagos inflamatorios al SNC, y también de TNFα, que promueve la apoptosis de las neuronas. Los astrocitos producen cantidades biológicamente significativas de ON, ERO, glutamato y ATP en las lesiones provocadas por la EM, que al interferir con la actividad mitocondrial en neuronas promueven la pérdida de axones y neuronas. La secreción de ATP también tiene importantes efectos para la regulación de la respuesta inmune, activando respuestas proinflamatorias en distintos tipos de células como las microglías y células dendríticas.67,68 y desencadenando efectos neurotóxicos directos.69 La secreción de glutamato, acompañada de una reducida capacidad para limitar los niveles extracelulares de glutamato observada en los astrocitos en los pacientes con EM, resulta en un incremento en la muerte neuronal inducida por excitotoxicidad.70
Finalmente, los astrocitos regulan la actividad de otras células involucradas en la inmunopatología de la EM, influyendo en la actividad de los oligodendrocitos, células T, microglías y macrófagos, células B, células dendríticas, células NK y células T γδ.71
Cascada inflamatoria
Probablemente la pregunta más importante en relación con la EM es cómo y quién inicia y desencadena la cascada inflamatoria que provoca el proceso desmielinizante. Se acepta que la causante es la propia inmunidad del paciente, si bien la respuesta inmune es multifactorial. La teoría más aceptada es que existe activación periférica de la célula T (autorreactiva) contra un autoantígeno, que se presenta con un periodo de latencia de 10 a 20 años.72,73 Se han propuesto diversos agentes etiológicos que activan al sistema inmunológico, como el virus de herpes tipo 6, el virus de Epstein-Barr, de la varicela, del sarampión y la clamidia.74
Una vez activada, la célula T autorreactiva periférica induce la cascada inflamatoria que permite la permeabilidad de la BHE y el paso masivo de leucocitos al SNC, produciendo edema, que por sí solo es capaz de dañar al axón. Por otro lado, el autoanticuerpo se une a la proteína de la mielina reconocida como autoantígeno, como la glucoproteína mielínica del oligodendrocito (GMO) y la proteína básica de mielina (PMB), lo que provoca un lento proceso de desmielinización local que llevará al bloqueo de la conducción nerviosa. Tanto la GMO como la PMB son específicas de los oligodendrocitos, lo que explica por qué no atacan a las células de Schwann en el sistema nervioso periférico.
Otra teoría indica que el aumento del estrés oxidativo daña la BHE permitiendo la entrada de las células T al SNC y que las mismas células T, o incluso las células estelares, aumentan aún más el daño a la BHE manteniéndola abierta y permitiendo el libre flujo de células T, B y macrófagos dentro y fuera del SNC.
De hecho, esta ruptura de la BHE ayuda a diagnosticar estados inflamatorios agudos aun cuando no se presenten síntomas, por ejemplo, el gadolinio que se emplea como medio de contraste en la resonancia magnética no es capaz de cruzar la BHE, sin embargo, si parte del parénquima del SNC se “tiñe” ello sugiere que la BHE está abierta y que existe inflamación aguda, que resulta en la imagen característica en forma de anillo o reforzamiento anular.75,76
Mecanismo de desmielinización
Una vez dentro del SNC, las células T, macrófagos y células B comienzan a producir factores quimiotácticos y citocinas, sustancias reactivas de oxígeno y enzimas proteolíticas, que originarán fagocitosis de la vaina de mielina y que pueden llegar a dañar al axón. El SNC posee, además, gran actividad metabólica y concentración de ácidos grasos poliinsaturados en la membrana neuronal.
Estrés oxidativo
Los niveles aumentados de radicales libres de oxígeno (ROS, reactive oxigen species) son producto de la activación de macrófagos y microglías; el oligodendrocito es la célula más susceptible a daño por ROS. Se han observado niveles aumentados de nitratos y nitritos en el SNC en la fase remitente de la EM. Por otro lado, se reportan los efectos benéficos del óxido nítrico (ON), ya que induce la proliferación de células T. Sin embargo, diversos autores mencionan que contribuye a la patogénesis de la enfermedad al bloquear la conducción axonal, favorecer la degeneración y la formación de lesiones o placas desmielinizantes.77
Los radicales superóxido están involucrados en la lipoperoxidación que afecta a los lípidos y proteínas de la mielina. La interacción del ON y superóxido forman peroxinitritos en respuesta a citocinas activadas por las microglías, lo que disminuye la respuesta de la célula T y del ON, además de la hiperactividad de la neurona por trasmisión del glutamato al producir peroxinitritos. El peroxinitrito desempeña un papel importante en la patología de la EM al inducir la liberación de metaloproteinasas de la matriz (MMP).
Daño axonal
Los posibles mecanismos de daño axonal incluyen los mediadores de citotoxicidad, secreción de moléculas con TNFα, metaloproteasas, ROS y anticuerpos. El glutamato liberado por las microglías y los leucocitos activados inducen la excitotoxicidad, lo que produce daño axonal y muerte del oligodendrocito. Los niveles altos de glutaminasa se asocian con aumento de la síntesis de glutamato.
Glutatión peroxidasa
La glutatión peroxidasa es una enzima recolectora de radicales libres y tiene función antioxidante de defensa en las células. El aumento de sus concentraciones en los pacientes con EM puede ser en respuesta al estrés oxidativo para minimizar el daño.
Esta enzima cataliza reacciones de oxidación, la reducción del agua oxigenada a radical hidroperóxido en presencia de glutatión (GSH) y selenio, así como la reducción del hidroperóxido a compuestos más estables también en presencia de GSH. Aunque su actividad todavía está en estudio, se conoce que es un antioxidante celular importante en los pacientes con EM: disminuye la actividad enzimática del eritrocito e incrementa o normaliza la actividad de los linfocitos, granulocitos y plaquetas. Su actividad se encuentra aumentada en los individuos con EM en comparación con las personas sanas.
Conclusiones
En la última década se ha avanzado mucho en el conocimiento de la patogénesis de la EM, particularmente en los aspectos inmunológicos de la enfermedad. Es evidente que las células T son el centro de la patogénesis inmune en la EMRR, lo que se ha evidenciado por la respuesta positiva a los agentes terapéuticos que actúan y modulan las células T. Si bien el papel de las células T está bien establecido, aún no es claro cómo inducen a la respuesta anómala de la EM. Asimismo y aunque el mimetismo molecular representa una buena hipótesis, los datos que apoyan este concepto actualmente no son sólidos.
Las intervenciones terapéuticas disponibles en la actualidad tienen como foco principal modular los mecanismo inmunológicos de la enfermedad, entre ellos los relacionados con la respuesta inmune adaptativa (células B y T). El reto terapéutico es la inducción de tolerancia inmune antígeno-específica, por ejemplo, mediante protocolos de tolerancia con péptidos, vacunas de ADN o nanopartículas. Los tratamiento futuros deberán dirigirse a controlar los componentes innatos del sistema inmune (microglías, macrófagos, astrocitos) y promover la remielinización. Será necesario un enfoque en el que se controle los componentes inflamatorios y neurodegenerativos de la enfermedad y se monitoree su respuesta al tratamiento mediante el análisis continuo de biomarcadores.
La EM continúa siendo un campo excitante y de punta en las neurociencias; siempre existirá la oportunidad de descubrir vías que lleven a evitar el daño tisular y fármacos que ayuden a mejorar o, incluso, a curar esta enfermedad incapacitante.
