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Antecedentes
Las enfermedades alérgicas representan un grupo amplio de patologías que presentan manifestaciones clínicas diversas. Estas entidades son generalmente el resultado de una respuesta inflamatoria exacerbada hacia ciertos antígenos, denominados genéricamente como alérgenos, que puede derivar en desórdenes tales como asma alérgica, rinoconjuntivitis alérgica, hipersensibilidad por contacto, alergias alimentarias, entre otros.
En condiciones homeostáticas, la inducción y mantenimiento de la tolerancia inmunológica a antígenos ambientales inocuos o antígenos propios, es clave en la prevención de respuestas inflamatorias crónicas. Un elemento esencial en el mantenimiento de esta homeostasis inmune y la tolerancia lo constituyen las poblaciones de células reguladoras. Durante años, diversos grupos de investigación se han enfocado en dilucidar el papel de las diferentes subpoblaciones de linfocitos T reguladores (Treg) en la patogénesis de enfermedades autoinmunes y alérgicas, así como su contribución en el establecimiento de la tolerancia hacia autoantígenos y alérgenos.1,2,3,4,5 En contraste, otros tipos celulares de origen hematopoyético con funciones supresoras en contextos inflamatorios no han recibido mayor atención y en la actualidad representan un campo de estudio bastante prometedor que incluye poblaciones tales como las células B reguladoras.
A pesar de que los linfocitos B fueron descubiertos hace más de 50 años,6 las primeras evidencias que sugieren la existencia de un papel regulador por parte de tales células datan de hace más de 40 años. Durante la década de 1970 se generaron algunos reportes en los que se observó que durante el desarrollo de algunos esquemas de inmunización en cobayos se generaba una población de células de identidad desconocida, capaces de suprimir reacciones de hipersensibilidad retardada, también llamada de tipo 4.7,8 Gracias a la implementación de métodos de separación de poblaciones linfocitarias mediante cromatografía de afinidad,7 así como al empleo de ciclofosfamida como inhibidor de la funcionalidad de los linfocitos B,9 se demostró que estos últimos eran los responsables de ejercer tales respuestas supresoras. Los mecanismos moleculares precisos de estos resultados no fueron identificados en dichos estudios tempranos, por lo que el estudio del potencial regulador de las células B no recibió mayor atención en años inmediatos posteriores.
En la actualidad se han descrito múltiples subpoblaciones reguladoras de linfocitos B, tanto en modelos animales como en humanos, que median sus funciones a través de diversos mecanismos y que contribuyen importantemente en el control de respuestas inflamatorias en enfermedades alérgicas.
Establecimiento del papel supresor de los linfocitos B
En 1996 se presentó nuevamente evidencia importante de la contribución de estas células en la modulación de fenómenos inflamatorios. Dichos datos provienen del uso de uno de los modelos animales de enfermedad autoinmune más comúnmente empleados en inmunología: la encefalitis autoinmune experimental (EAE), donde ratones (u otros animales) son inmunizados con mielina para inducir el desarrollo de una respuesta mediada principalmente por células T, que genera síntomas semejantes a los de la esclerosis múltiple en humanos. Dichas manifestaciones se observan a manera de debilidad o parálisis, particularmente en extremidades posteriores, de la cual los individuos afectados suelen recuperarse espontáneamente al paso de algunos días. De forma interesante, cuando se empleó este modelo de enfermedad en la cepa de ratones µMT-, deficientes en la cadena pesada de IgM y, por lo tanto, carentes de células B, se observó que estos animales son incapaces de recuperarse de la EAE, lo que demostró el papel esencial de los linfocitos B en la protección contra la inflamación producida en esta patología.11
Años más tarde, entre 2002 y 2003 se demostró, a través del uso de modelos animales, la existencia de células B productoras de IL-10 capaces de suprimir la progresión de inflamación intestinal crónica,12 la EAE13 y la artritis inducida por colágeno.14 Debido a ello, se generó el concepto de la existencia de una o varias poblaciones de linfocitos B reguladores (Breg) capaces de ejercer funciones supresoras a través de la secreción de IL-10 y con repercusiones importantes en enfermedades autoinmunes y alérgicas. A partir de entonces, se han desarrollado múltiples esfuerzos para caracterizar a las células Breg tanto funcional como fenotípicamente, lo cual ha derivado en la identificación de distintas subpoblaciones de dichas células, tanto en ratones (cuadro 1) como en humanos (cuadro 2).
Cuadro 1 Subpoblaciones de células Breg (CD19+) de ratón
Nombre |
Fenotipo |
Moléculas reguladoras |
Fenotipo similar a B1a (CD5+) | ||
B1a |
CD5+ |
IL-10 |
B10 |
CD1dhi CD5+ |
IL-10 |
KB1a (killer B) |
IgMhi CD1dhi CD5+ FasL+ |
FasL |
TolBC (tolerogenic B) |
CD5+ CX3CR1+ |
TGF-β |
Fenotipo inmaduro/transicional | ||
Transicionales 2 |
CD21hi CD23hi CD24hi |
IL-10 |
Fenotipo similar a zona marginal (ZM) | ||
Precursores ZM |
CD21hi CD23− |
IL-10 |
ZM |
CD24+ IgM+ IgDhi CD1dhi |
IL-10 |
GIFT-15 |
B220+ CD21+ CD22+ CD23+ CD24+ CD1d+ CD138+ IgD+ IgM+ |
IL-10 |
Fenotipo plasmablasto/célula plasmática | ||
Células plasmáticas |
IgMhi CD138hi TACI+ CXCR4+ CD1dint TIM1int |
IL-10, IL-35 |
Células plasmáticas |
CD138hi PD-L1+B220+ IgA+ |
IL-10, PD-L1 |
Plasmablastos |
CD138+ CD44hi |
IL-10 |
Cuadro 2 Subpoblaciones de células Breg (CD19+) humanas
Nombre |
Fenotipo |
Moléculas reguladoras |
B inmaduras |
CD24hi CD38hi |
IL-10, PD-L1, CD80, CD86 |
B10 |
CD24hi CD27+ |
IL-10 |
iBregs |
No definido |
TGF-β, IDO |
Células B GzmB+ |
CD38+ CD1d+ IgM+ CD147+ |
GzmB+, IL-10, IDO |
Br1 |
CD25hi CD71hi CD73lo |
IL-10, IgG4 |
Br3 |
CD5+ |
TGF-β |
Plasmablastos |
CD27int CD38+ |
IL-10 |
No definido |
CD39+ CD73+ |
Adenosina |
No definido |
TIM1+ |
IL-10 |
Mecanismos reguladores de las células Breg
Las células Breg ejercen su efecto principalmente a través de la secreción de citocinas.15 Múltiples estudios refieren a IL-10 como la citocina clave para ejercer efectos inmunomoduladores por parte de esta y de otras poblaciones de células hematopoyéticas.12,13,14 Esta molécula desarrolla múltiples efectos supresores sobre distintos tipos celulares y se le reconoce como un importante factor inductor de tolerancia inmunológica en pacientes que sufren enfermedades inflamatorias crónicas.16 TGF-β también se ha identificado como un factor supresor secretado por las células Breg; esta citocina se halla involucrada en múltiples procesos que incluyen la modulación de respuestas inflamatorias y la remodelación de tejidos.
Uno de sus papeles más relevantes respecto a la generación y mantenimiento de tolerancia inmunológica está dado por su capacidad para promover la diferenciación de células naive T CD4+ a células Treg.16 Finalmente, para el caso específico de las células B productoras de IL-35 se ha detectado que esta población juega un papel importante en el control de las respuestas inflamatorias en algunas enfermedades autoinmunes o infecciosas.16 Finalmente, también se reconoce que los linfocitos B son capaces de secretar la citocina reguladora IL-35.17 Se ha detectado que la población de células B que produce dicho factor desempeña un papel importante en el control de las respuestas inflamatorias en algunas enfermedades autoinmunes o infecciosas.16 En este sentido, se reconoce que IL-35 es capaz de generar tolerancia a través de la inducción de la proliferación de células Treg, capaces de suprimir respuestas Th17.18
Más allá de las citocinas, las células Breg son capaces de ejercer su función supresora a través de otros mediadores, entre los que se incluyen moléculas transmembranales como el ligando de Fas (FasL), el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) y las moléculas coestimuladoras CD80/CD86,19,20,21,22,23,24 así como componentes solubles que pueden ser secretados al medio extracelular como la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), la granzima B (GzmB) o la adenosina;25 todos elementos implicados en mecanismos reguladores resumidos en la figura 1.
Figura 1 Mecanismos supresores de las células B reguladoras. Las células Breg poseen una variedad de receptores que permiten la activación de estas, la expresión y subsecuente secreción de moléculas reguladoras. Los receptores son TLR-4/MD-2 (reconoce LPS), TLR-9 presente en endosomas (reconoce CpG), BCR (reconoce Ag), y la señalización de CD40 (reconocimiento de otra célula). Las moléculas secretadas pueden ejercer una función inhibitoria sobre las células Th1 y Th17 (TGF-β, IL-10, IL-35); hacia las células dendríticas (IL-10) y en los macrófagos (IL-35, IL-10). Estas moléculas pueden hacer que las células Treg y las natural killer T (NKT) proliferen y a su vez estas secreten diversas moléculas. Cabe mencionar que existen diferentes subpoblaciones de células Breg que pueden expresar diversas moléculas que ayudarán a la activación o inhibición de células, por ejemplo, CD1d interacciona con NKT. Otras moléculas que presentan las Breg son FasL, PD-L1, CD40, ICOS-L y MHC que interaccionan respectivamente con Fas, PD-1, CD40L, ICOS y TCR, presentes en las células T
Mención especial merece la producción de anticuerpos IgG4 por parte de las células Breg, particularmente en el contexto de la inducción de tolerancia a alérgenos en el humano. Se trata de un subtipo de IgG con características muy significativas: posee una capacidad de unión al complejo C1q bastante limitada, por lo que no es capaz de activar eficientemente la vía clásica del complemento.26 Al igual que el resto de subtipos de inmunoglobulinas, esta molécula posee dos cadenas pesadas y dos ligeras, pero los puentes disulfuro que unen las dos cadenas pesadas son inestables, permitiendo su disociación y mezcla con otros fragmentos similares de inmunoglobulina (Ig) G4, generando así anticuerpos divalentes detectados in vivo,27 que poseen en consecuencia una pobre capacidad para formar inmunocomplejos. Además, se considera que IgG4 compite usualmente por la unión a alérgenos con la IgE, por lo cual puede desempeñar una función de bloqueo de las respuestas inflamatorias mediadas por este isotipo, particularmente implicado en las alergias a través de la unión a receptores de alta afinidad presentes en mastocitos y basófilos.16,28
Origen de las células Breg
La diversidad fenotípica y funcional, tanto de las células Breg de ratón como las humanas, deja en claro que la función inmunosupresora de los linfocitos B no está restringida a una subpoblación específica de este linaje hematopoyético. En este sentido, y a diferencia de lo que ocurre con los fenotipos efectores de linfocitos T CD4+ (Th1, Th2, Th17, Treg, etcétera), ningún factor de trascripción que defina la función reguladora de las células B ha sido identificado; además, los fenotipos de las distintas clases de Breg son diversos, compartiendo solamente algunas de las moléculas con las que se caracterizan. Ejemplo de ello son algunas de las subpoblaciones de Breg en ratón: las células B10 del bazo comparten características con las células B1 CD5+29,30 de la cavidad peritoneal, con las células B de zona marginal (CD1dhi CD21+ CD23−)31 y con las células inmaduras en estadio transicional 2 (CD21hi CD23hi CD24hi).32
A pesar de dicha variabilidad, se reconoce que las señales generadas vía BCR son esenciales tanto para el desarrollo como para el desarrollo de propiedades reguladoras en las células Breg;30,33 adicional a ello se sabe que las llamadas células pro-B10 (células Breg precursoras), requieren mayor estimulación dada por citocinas y sus receptores, diversas moléculas transmembranales además de señalización vía TLR, para facilitar la inducción de una conformación transcripcionalmente activa del gen de IL-10.34 Por ejemplo, se ha observado que distintos agonistas de TLR4, TLR7 y TLR9 inducen la secreción de IL-10 por parte de células B10.35,36
Asimismo, se reconoce la participación de moléculas tales como el receptor de IL-21, moléculas del complejo principal de histocompatibilidad clase II (MHC-II) y CD40, en el desarrollo de funciones efectoras de células Breg.15 Finalmente, se reconoce que algunas vías de señalización son esenciales para la generación de células B productoras de IL-10, siendo este el caso de la vía PI3K/Akt.37
La contribución de otras poblaciones celulares en el desarrollo de las células Breg también es relevante. Un ejemplo claro de esto lo representan las células dendríticas plasmacitoides (pDC) humanas que al producir IFN-α, promueven la estimulación de células B inmaduras CD24hi CD38hi que comienzan a secretar IL-10, para a su vez suprimir la producción de INF-α por parte de las pDC, completando un circuito de regulación que se ve alterado en algunas patologías como el lupus eritematoso generalizado (LEG). En esta enfermedad, el número de células Breg se encuentra alterado posiblemente por la hiperactivación patológica de las pDC, que además de secretar IFN-α generan otras citocinas proinflamatorias como IL-6 o IL-12.38
De forma interesante, existen reportes de que la microbiota intestinal puede desempeñar también un papel importante en el desarrollo de células Breg. Gracias al empleo de modelos murinos de generación de artritis, inducida por la administración de albúmina sérica bovina metilada, se ha observado la producción elevada de IL-1β e IL-6 que, a su vez, inducen la diferenciación de linfocitos Breg productores de IL-10. Cuando dichos experimentos se reproducen en animales tratados con una mezcla de antibióticos (vancomicina, neomicina y metronidazol) para eliminar a la mayoría de las bacterias comensales intestinales,39 se detecta una reducción tanto en la función secretora de IL-10 como en el número de células Breg en los bazos de dichos animales.40
De acuerdo con lo mencionado y a los datos publicados por distintos grupos interesados en este tipo de células, aún permanece la interrogante de si existe algún progenitor común que pueda dar origen a un compartimento especializado de linfocitos B con propiedades reguladoras; sin embargo, la idea de la existencia de cierta plasticidad intrínseca de las distintas subpoblaciones de células B, que les permite adquirir propiedades supresoras de acuerdo con el contexto donde se ubiquen, parece ser más viable en la actualidad.
Células Breg en la inducción de tolerancia contra alérgenos
La mayoría de los estudios relacionados con la función de los linfocitos Breg se han enfocado en establecer su papel durante el desarrollo de enfermedades autoinmunes; sin embargo, existe también un número creciente de evidencia que relaciona estas subpoblaciones celulares con el mantenimiento y restauración de la tolerancia contra alérgenos. De forma general, los mecanismos a través de los cuales las células Breg ejercen su función incluyen la inducción de células Treg, la supresión directa de células T efectoras, la supresión indirecta de estas mismas células T efectoras mediante la inhibición de la maduración o polarización de células dendríticas (DC) y la producción de anticuerpos como IgG4. Para el caso de los procesos alérgicos, dichos mecanismos son también observables, lo que implica diferentes subpoblaciones de células Breg de acuerdo con el contexto patogénico específico del que se trate.
Alergias alimentarias
Las alergias alimentarias afectan aproximadamente a 8 % de los niños y hasta 3% de los adultos. Este tipo de afecciones tiene un fuerte componente genético ya que hasta 70 % de los pacientes posee antecedentes familiares positivos para la enfermedad. Entre los alimentos que más frecuentemente se asocian con alergias están los cacahuates, diversas nueces, pescados y mariscos, leche de vaca, huevos, soya y trigo.
El síntoma más común de alergia a un alimento es la urticaria eritematosa principalmente en el tronco del cuerpo, aunque también suele presentarse angioedema en las mucosas, que se manifiesta generalmente con hinchazón de los labios. Cuando el angioedema es severo puede ocurrir hinchazón de la lengua y de las mucosas de la garganta, causando la obstrucción del flujo de aire a los pulmones, una complicación grave que puede causar afecciones en la respiración. Otros síntomas de alergia incluyen rinitis, conjuntivitis, diarrea, dolor abdominal, vómitos y en casos severos puede sobrevenir un choque anafiláctico.
Respecto a su origen, las alergias alimentarias se pueden dividir de forma general en las mediadas por anticuerpos de clase IgE y las independientes a la participación de esta inmunoglobulina.41,42 Las reacciones mediadas por IgE presentan un inicio rápido tras ingerir el alimento involucrado, frecuentemente en cuestión de algunos minutos; además, las células habitualmente implicadas en estas reacciones son los mastocitos y los basófilos, debido principalmente a que presentan altos niveles del receptor de alta afinidad para IgE (Fc(RI).43 En contraparte, las reacciones de hipersensibilidad alimentarias no mediadas por IgE presentan un inicio subagudo o crónico, promovidas principalmente por células T.42
Aparte de la implicación de los granulocitos y los linfocitos T, existen pocas evidencias de la contribución de otros linajes leucocitarios en las alergias alimentarias; sin embargo, se han desarrollado algunos estudios enfocados a la participación de las células Breg en este contexto patológico, en los que se ha encontrado diversos mecanismos y subpoblaciones implicadas. Una de estas últimas son las células Breg productoras de TGF-β, que se ha detectado en pacientes alérgicos desempeñando un papel clave en la inducción de tolerancia para el caso de alergias alimentarias independientes de la presencia de IgE.44,45 Estas células, también nombradas Br3 con fenotipo CD24hiCD27+ han sido caracterizadas en casos de pacientes con alergia a la leche de vaca. En ensayos donde se estimulan in vitro células de individuos sanos y de pacientes con alergia a la leche de vaca con caseína (principal componente proteico y alérgeno de la leche), se observó la proliferación de células con fenotipo Br3 en los individuos tolerantes a la leche, no así los alérgicos, por lo que se deduce que dicha población de linfocitos está involucrada en la generación de tolerancia a la caseína a través de la secreción de TGF-β.44
En cuanto a las células Breg humanas productoras de IL-10 se han generado observaciones muy similares a las obtenidas con el estudio de las células Br3. Empleando el mismo tipo de ensayos de estimulación de células mononucleares de sangre periférica (PBMC), se ha observado un decremento en los números de linfocitos B productores de IL-10 en individuos alérgicos a la leche de vaca. En contraparte, los que exhiben tolerancia al mismo alimento muestran un incremento en los números de esta población celular que es conocida como linfocitos Br1 y que se caracteriza por un fenotipo CD25hiCD71hiCD73lo.46
A pesar de que se conoce poco acerca de los estímulos que favorecen la aparición de estas poblaciones reguladoras, se conocen algunos ejemplos al respecto gracias a algunos estudios llevados a cabo con pacientes alérgicos. En diversos protocolos de inmunoterapia oral con alérgenos aunada a la administración de IFN-γ, se reconoce la participación de esta última citocina en la inducción de tolerancia a diversos alimentos, tanto en alergias mediadas por IgE como en otras independientes de dicha inmunoglobulina.47,48,49 Algunos de estos procedimientos reportan que tras la administración combinada de IFN-γ y leche en pacientes alérgicos se presenta una proporción incrementada de células Br1 y Br3 al estimular sus PBMC con caseína en ensayos in vitro.44,49,50
Curiosamente, los modelos animales parecen reproducir lo que se ha observado en humanos. De forma interesante y en analogía con lo descrito en pacientes para el caso de las células Br1, algunos estudios en ratones reportan la importancia de las células B CD5+ productoras de IL-10 en la supresión de las respuestas alérgicas inducidas por caseína mediante la inducción de células T reguladoras Foxp3+.51 Además, en concordancia con lo que sucede con las células Br3 humanas, hallazgos en modelos murinos posicionan a las llamadas células B tolerogénicas (TolBC) productoras de TGF-β, como una población capaz de inducir la generación de células Treg intestinales para suprimir la inflamación en alergias alimentarias caracterizadas por una respuesta Th2.52
Asma alérgica
El término asma se emplea para denominar una serie de enfermedades que se caracterizan por una obstrucción de las vías respiratorias, fundamentalmente los bronquios, inducida por aspiración de alérgenos. La obstrucción bronquial se caracteriza porque es reversible, ya sea total o parcialmente, cuando se aplican broncodilatadores o en ocasiones de forma espontánea. Dicha obstrucción se da por una disminución en el diámetro luminal de los bronquios que se genera tanto por contracción del músculo liso, como por la inflamación de la pared bronquial que suele generar una gran cantidad de moco.53
Muchos de los modelos murinos para el estudio de la enfermedad alérgica a nivel de vías aéreas inferiores han arrojado múltiples datos acerca de la participación de células Breg y su papel supresor ejercido a través de la secreción de IL-10, modulando la generación de células Treg Foxp3+; dichos linfocitos de ratón se han designado como células B10 y son típicamente definidas por marcadores superficiales como CD1d (en altos niveles) y CD5.54,55,56
Debido al interés reciente en estudiar este tipo de linfocitos reguladores, muchos de los esfuerzos de investigación se han dado en torno al establecimiento de nuevos marcadores para su identificación. El análisis del fenotipo de las células B10 de ratón muestra que la molécula CD9 representa un marcador importante y novedoso para ciertas poblaciones de células B reguladoras.57 CD9 es una molécula perteneciente a la familia de las tetraspaninas, moléculas transmembranales reguladoras de asociaciones laterales con múltiples elementos también presentes en la membrana plasmática (y otros compartimentos membranosos celulares) determinando su localización y función.58 Recientemente, se demostró que estas células CD9+ son capaces de inhibir la inflamación en vías aéreas inducidas por componentes de ácaros.
Además, en ensayos de transferencia adoptiva de dichas células B CD9+ se observó la supresión de inflamación de vías aéreas en modelos murinos de alergia a través de la secreción de IL-10.57 Debido a que no se ha caracterizado la presencia de dicha tetraspanina en las subpoblaciones murinas ya definidas, queda por determinar si dicho marcador es capaz de definir una nueva clase de células Breg o modula funciones importantes en aquellas células supresoras reportadas previamente.
Además de la IL-10, el TGF-β producido por células B también contribuye al establecimiento de tolerancia contra alérgenos en el tracto respiratorio. En modelos murinos donde se administra ovoalbúmina en aerosol por vía respiratoria, se ha establecido que la exposición aguda, en un esquema de administración no mayor a retos diarios durante una semana, induce sensibilización al alérgeno; sin embargo, el esquema de exposición crónica a la misma proteína durante seis semanas resulta en el establecimiento de tolerancia.
Al realizar ensayos de transferencia adoptiva de linfocitos B aislados de los ganglios hiliares de ratones expuestos crónicamente a ovoalbúmina a ratones sensibilizados se observó la supresión de la inflamación alérgica de vías aéreas. Curiosamente, a través del empleo de ratones deficientes de IL-10, se demostró que dicho efecto protector no depende de esta última citocina.59 Posteriormente se demostró que la población de células B productoras de TGF-β que se expande selectivamente en los ratones tolerantes a ovoalbúmina es la responsable de dicho efecto supresor mediado por la inducción de células T CD4+ Foxp3+. A diferencia de las células esplénicas Breg productoras de IL-10, estos linfocitos B reguladores productores de TGF-β se hallan principalmente localizados en ganglios regionales, mediando una respuesta supresora muy localizada.60
En humanos, las respuestas de hipersensibilidad en vías aéreas también han demostrado tener relación con las células Breg. En este sentido, la población humana equivalente a las células B10 de ratón poseen un fenotipo CD24hi CD27+ y se halla significativamente reducida numéricamente en pacientes con asma alérgica. Estos linfocitos B10 humanos exhiben también una capacidad mínima para producir IL-10 en respuesta a la estimulación in vitro con lipopolisacárido (LPS) o productos de ácaros.61
Rinoconjuntivitis alérgica
La rinitis consiste en una inflamación de la mucosa nasal y se caracteriza por síntomas como secreción excesiva de mucosidad nasal (rinorrea), estornudos, congestión o escozor nasal. La rinitis alérgica inducida por alérgenos es la forma más frecuente de rinitis no infecciosa y está asociada con una respuesta mediada por IgE. La conjuntivitis alérgica es una enfermedad asociada habitualmente a la rinitis alérgica, por lo que se le denomina rinoconjuntivitis alérgica, con síntomas que incluyen lagrimeo y escozor ocular, así como congestión y enrojecimiento.62
Recientemente se reportó que las personas que sufren de rinitis alérgica poseen niveles reducidos de linfocitos Breg CD25hi (Br1) en circulación cuando son comparadas con controles no alérgicos. Además de dicha reducción en los números de Breg, se reporta que estos mismos pacientes presentan también una proporción reducida de linfocitos T con fenotipo CD4+ PD-1+ CXCR5+ similar a linfocitos T foliculares (Tfh) y niveles bajos de IL-21 circulante.63
Las células Tfh son una población especializada de células T cooperadoras que favorecen las respuestas de linfocitos B en los órganos linfoides secundarios cuando se exponen a antígenos específicos. En dicha ubicación, estas células son capaces de secretar diversas citocinas entre las que destaca IL-21. Debido a que se sabe que la diferenciación de células Breg es influida por la función de las células Tfh, es posible que la disminución en esta última subpoblación en pacientes con rinitis alérgica sea responsable de los números reducidos de Breg en estas personas y, por tanto, de la patología alérgica que presentan.
Hipersensibilidad por contacto
La dermatitis por contacto es una condición inflamatoria de la piel inducida por la exposición frente a algún agente ambiental. Usualmente se asocia con una respuesta alérgica solo en aproximadamente 20 a 30% de los casos. La dermatitis alérgica o hipersensibilidad por contacto se asocia con una reacción inflamatoria de hipersensibilidad celular tipo IV (clasificación de Gell y Coombs) mediada por linfocitos T, que desarrollan los individuos sensibilizados al alérgeno determinado al que son expuestos.64
Como puede esperarse, se han señalado que las células Breg, particularmente la población B10 murina (CD1dhi CD5+), constituyen un elemento regulador de la inflamación que se genera en la piel de ratones en modelos de hipersensibilidad por contacto65,66 que además, se aprecia exacerbada tanto en duración como en intensidad en animales deficientes en CD19, lo que sugiere un papel inhibidor de la enfermedad para esta molécula.67 En este sentido se ha descrito que esta población B10 es capaz de suprimir los efectos inflamatorios de la exposición a alérgenos en un modelo murino experimental de hipersensibilidad por contacto a través de la secreción de IL-10.33,68 Igual que en otros casos, la transferencia adoptiva de esta población proveniente de animales sensibilizados ha probado su eficacia al momento de reducir la inflamación en individuos alérgicos sensibilizados con el mismo alérgeno.33,68
Alergia a venenos de himenópteros
Las picaduras de himenópteros (abejas, avispas y hormigas, entre otros) comúnmente originan reacciones cutáneas caracterizadas por eritema, picazón o dolor, que se resuelven en poco tiempo usualmente sin requerir algún tipo de tratamiento. Los pacientes alérgicos al veneno de himenópteros pueden en cambio presentar una gran variedad de síntomas tras la picadura, que van desde reacciones localizadas de severidad moderada hasta choque anafiláctico.69
Para el estudio de este tipo de alergias se han obtenido evidencias interesantes de la participación de las células Breg a través del aislamiento de linfocitos B con reconocimiento específico de la fosfolipasa A2 del veneno de abeja (el principal alérgeno presente en este compuesto) a partir de apicultores no alérgicos; dichas células demostraron poseer una capacidad incrementada de producir IL-10 y de secreción de anticuerpos IgG4. La caracterización del fenotipo de estos linfocitos indica que se trata de linfocitos Br1 (CD25hi CD71hi CD73lo), previamente identificados por su elevada capacidad de producción de dicha citocina y de anticuerpos IgG4 con propiedades antiinflamatorias.24 Debido a que esta población de linfocitos Breg se incrementa en pacientes alérgicos sometidos a inmunoterapia específica con la fosfolipasa A2, se reconoce su importancia en mediar la supresión del fenómeno de hipersensibilidad en estos individuos.24,70
Conclusiones
En las últimas décadas se ha reconocido la importancia de diversas poblaciones leucocitarias en los procesos de regulación de las respuestas inflamatorias. Tradicionalmente el papel clave en dichos procesos se les ha asignado a los linfocitos T, sin embargo, además de esta estirpe celular, destacan las funciones de las células B reguladoras. Además de su contribución en diversas enfermedades autoinmunes, existe fuerte evidencia a favor de un papel prominente de estos linfocitos en la inflamación alérgica. A través del estudio de enfermedades y modelos de alergia tanto en ratones como en humanos, se ha logrado la identificación de múltiples fenotipos de células Breg que ejercen su función moduladora a través de distintos mecanismos que actualmente continúan explorándose con interés creciente para su potencial aplicación inmunoterapéutica. A pesar de ello, aún existen múltiples preguntas por responder respecto al origen y contribuciones de los linfocitos Breg en cualquier padecimiento inflamatorio, pero especialmente, en el contexto de las patologías alérgicas.
