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Antecedentes
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son trastornos hereditarios heterogéneos ocasionados por defectos del desarrollo o función del sistema inmunológico. 1 El comité de expertos de IDP de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología, en junio de 2017 propuso una clasificación por grupos que facilita las investigaciones clínicas y los estudios comparativos; 50 % de las IDP corresponden al grupo III: deficiencia predominantemente de anticuerpos.2,3,4,5
Las inmunodeficiencias humorales sintomáticas más frecuentes en pacientes adultos son la inmunodeficiencia común variable (IDCV), la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la deficiencia de subclases de inmunoglobulina G (IgG).5,6,7,8).
El tratamiento de elección para las IDP humorales es la administración de 400 a 600 mg/kg/3-4 semanas de inmunoglobulina humana intravenosa (IgIV), hasta 800 mg/kg en paciente que cursen con procesos infecciosos.8,9,10,11
Los eventos adversos leves más frecuentes reportados con la administración de IgIV son cefalea, dolor abdominal o de espalda, náuseas, vómito, rinitis, asma, fiebre, escalofrío y mialgias, que suelen ceder con la administración de analgésico oral. Las reacciones adversas graves son poco comunes: eventos tromboembólicos, hemólisis, anemia hemolítica, así como lesión renal aguda y nefrosis osmótica asociadas al tipo de estabilizadores que contienen las IgIV,12,13 entre ellos sacarosa, glucosa, maltosa, D-sorbitol, manitol, glicerina y L-prolina (Cuadro 1).13,14,15,16
Cuadro 1 Inmunoglobulinas actualmente disponibles en el mercado y sus propiedades
| Marca | Fabricante/ distribuidor |
Estabilizador | Sodio | Osmolaridad | pH | Concentración IgA |
| Formulación intravenosa | ||||||
| Kiovig 10 % | Shire | Glicina | No | 240-300 mOsmol/kg | 4.6-5.1 | Máximo 0.14 mg/mL |
| Octagam 10 % | Octapharma | Maltosa | < 0.03 mmol/L | 240 mOsmol/kg | 4.5-5.0 | < 0.4 mg/mL |
| Flebogamma 10 % |
Grifols | D-Sorbitol | < 3.2 mmol/L | 342 ± 7.2 mOsmol/kg | 5.5 ± 0.1 | < 0.003 mg/mL |
| Tegeline 10 % | LFB | Manitol | No | 270-330 mOsmol/kg | 4.0-7.4 | Máximo 0.022 mg/mL |
| Higlobin 10 % | CSL Behring | Prolina | < 1 mmol/L | 320 mOsmol/kg | 4.8 | 0.025 mg/mL |
| Octagam 5 % | Octapharma | Maltosa | < 0.015 mmol/L | 310-380 mOsmol/kg | 5.1-6.0 | < 0.2 mg/mL |
| Flebogamma 5 % |
Grifols | D-Sorbitol | < 3.2 mmol/L | 32 ± 4.5 mOsmol/kg | 5.6 ± 0.1 | < 0.003 mg/mL |
| Tegeline 5 % | LFB | Manitol | No | 270-330 mOsmol/kg | 4.0-7.4 | Máximo 0.022 mg/mL |
| Kedrigamma | Kedrion | Glicina | ||||
| Vigam 5 % | Meizler | Sacarosa | < 160 mmol/L | > 240 mOsmol/kg | — | < 100 μg/mL |
| Intratec 5 % | Biotest | Glicina | — | — | — | 1800 μg/mL |
| Sandoglobulin 6 % |
CSL Behring | Sacarosa | — | 690 mOsmol/kg | — | Máximo 40 mg/g de proteína |
| Formulación subcutánea | ||||||
| Subglobin 16 % | Octapharma | Glicina | Presentación: 3.3 g en 20 mL | |||
La falla renal asociada a IgIV ocurre predominantemente en pacientes con condiciones preexistentes o con riesgo mayor para reacciones adversas a fármaco. Estos factores asociados son enfermedad renal crónica previa, diabetes mellitus tipo 2, edad > 65 años, depleción de volumen (deshidratación o hipervolemia), sepsis, paraproteinemia o uso concomitante de otros fármacos relacionados con toxicidad renal.17,18
Gaspar et al. mostraron que la determinación de la tasa de filtración glomerular obtenida con la ecuación CKD-EPI tiene una correlación adecuada con la depuración de creatinina en orina de 24 horas, calculada por medio del coeficiente de correlación interclase, por lo que se recomienda su uso rutinario en pacientes con IDCV y sospecha de afección renal secundaria. El método elegido en este estudio para evaluar la función renal fue la medición directa de la tasa de filtrado glomerular a través de la recolección de orina de 24 horas, considerada el estándar de oro.12 La presencia de múltiples episodios de lesión renal aguda puede llevar a enfermedad renal crónica.19,20,21,22
Existe escasa información sobre la frecuencia de la enfermedad renal crónica en pacientes adultos con IDP humorales que reciben tratamiento con IgIV.
El objetivo de esta investigación fue evaluar la presencia de enfermedad renal crónica en pacientes con IDP humorales en tratamiento con IgIV.
Métodos
Estudio transversal, observacional y analítico realizado en la Clínica de Inmunodeficiencias Primarias del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de México. Se incluyeron todos los pacientes adultos con IDP humorales en tratamiento con IgIV. Fueron excluidos quienes no desearon participar en el estudio y quienes contaban con antecedente de enfermedad renal crónica antes del inicio de la administración de la IgIV.
Para el diagnóstico se utilizaron los criterios diagnósticos de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias.
A todos los pacientes se les realizó cuestionario con datos demográficos, así como la determinación de la tasa de filtración glomerular por medio de depuración de creatinina en orina de 24 horas (norma ISO 9000), además de creatinina sérica, urea y análisis de nitrógeno ureico en sangre.
Los pacientes accedieron a participar mediante carta de consentimiento informado. El estudio fue considerado de riesgo mínimo de acuerdo con el artículo 64 de la Ley General de Salud en Materia de Investigación; se apegó, además, a la Sexagésima Cuarta Declaración de Helsinki y al Informe Belmont, siguiendo los principios de beneficencia justicia y respeto. La investigación fue sometida y aprobada por el Comité de Ética local, con el número F-2019-3601-023.
Los resultados se analizaron con estadística descriptiva, utilizando medidas de tendencia central y de dispersión, de acuerdo con el tipo de variable; además, se realizó un análisis bivariado y el tipo de prueba fue acorde con el tipo de variable. Se utilizo el programa estadístico SPSS versión 22.0.
Resultados
Se incluyeron 35 pacientes, 65.7 % fue del sexo femenino y la edad promedio, de 34 años; el diagnóstico de la IDP se realizó en promedio a los 28.14 ± 18.28 años.
Respecto a las características somatométricas, la talla promedio fue de 1.59 ± 0.1 m; la media del peso, de 62.3 ± 18.37 kg; y la media del índice de masa corporal de 24.09 ± 5.56. De acuerdo con el tipo de IDP humoral, 26 tuvo diagnóstico de IDCV, cinco de AXL y cuatro por deficiencia de subclases de IgG.
El tiempo de administración de la inmunoglobulina en promedio fue de ocho años para IDVC, cinco años para AXL y tres años para deficiencia de subclases de IgG (Cuadro 2).
Cuadro 2 Análisis bivariado por tipo de inmunodeficiencia primaria humoral
| Variable | IDCV (n = 26) |
AXL (n = 5) |
Deficiencia de subclases IgG (n = 4) |
p | |||
| Edad actual (años) | Media ± DE* | Media ± DE* | Media ± DE* | 0.412 | |||
| 38.27 ± 17.79 | 28.8 ± 8.10 | 43.5 ± 20.48 | |||||
| Peso (kg) | 60.78 ± 19.8 | 67.34 ± 12.27 | 66.25 ± 16.54 | 0.704 | |||
| Talla (m) | 1.58 ± 0.20 | 1.67 ± 0.05 | 1.59 ± 0.03 | 0.221 | |||
| IMC (kg/m2) | 23.78 ± 5.83 | 24.04 ± 4.07 | 26.19 ± 6.20 | 0.734 | |||
| Edad al diagnóstico (años) | 27.53 ± 18.47 | 21.2 ± 12.65 | 40.75 ± 20.93 | 0.273 | |||
| Creatinina sérica (mg/dL) | 0.72 ± 0.16 | 0.88 ± 0.16 | 0.73 ± 0.05 | 0.145 | |||
| Urea sérica (mg/dL) | 23.8 ± 6.24 | 28.8 ± 7.32 | 32 ± 18.56 | 0.134 | |||
| BUN (mg/dL) | 11.31 ± 2.92 | 13.32 ± 3.82 | 14.97 ± 8.73 | 0.182 | |||
| Depuración de Cr (mL/minuto) | 95.17 ± 32.45 | 103.48 ± 37.65 | 71.15 ± 18.12 | 0.301 | |||
| Creatinina en orina (mg/dL) | 46.6 21.7-145.9 | 69.01 31.3-152.9 | 36.55 16.9-46.5 | 0.156 | |||
| Infecciones de vías urinarias/año | Mediana (rango) ** | Mediana (rango) ** | Mediana (rango) ** | 0.137 | |||
| 0 (0-5) | 0 | 0 | |||||
| Tiempo de uso de Ig (años) | 8 (0-35) | 5 (1-17) | 3 (1-5) | 0.066 | |||
| Proteínas en orina de 24 horas (g/24 horas) | 0.10 (0.10-0.40) | 0.10 (0.10-0.20) | 0.10 (0.10-0.40) | 0.607 | |||
| Sexo | n*** | % | n*** | % | n*** | % | |
|
| |||||||
| Masculino | 7 | 26.9 | 5 | 100 | 0 | 0 | 0.053 |
| Femenino | 19 | 73.1 | 0 | 0 | 4 | 100 | |
| Comorbilidades autoinmunes | |||||||
| Sí | 9 | 34.6 | 0 | 0 | 1 | 25 | 0.352 |
| No | 17 | 65.38 | 5 | 100 | 3 | 75 | |
| Comorbilidades metabólicas | |||||||
| Sí | 2 | 7.6 | 0 | 0 | 2 | 50 | 0.053 |
| No | 24 | 92.4 | 5 | 100 | 2 | 50 | |
*Anova. **Kruskal-Wallis. ***χ2 asociación lineal por lineal. IMC = índice de masa corporal, Cr = creatinina. BUN = Blood urea nitrogen.
El promedio de la depuración de creatinina fue de 93.61 ± 32.34 mL/minuto y 51.4 % de los pacientes presentó algún grado de enfermedad renal crónica: 25.7 % en estadio 1, 17.1 % en estadio 2 y 8.6 % en estadio 3, de acuerdo con la clasificación de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (Cuadro 3).
Cuadro 3 Análisis bivariado por grado de enfermedad renal crónica
| Estadio de enfermedad renal crónica | |||||
| Variable | Normal | 1 | 2 | 3 | p |
| Edad al diagnóstico | Media ± DE* | Media ± DE* | Media ± DE* | Media ± DE* | 0.132 |
| 21.88(± 12.19) | 30.66(± 15.03) | 32.98(± 23.61) | 46.33(± 35.64) | ||
| Tiempo de uso de la Ig | 10.17(± 9.13) | 7.33(± 3.7) | 8.83(7.49) | 4.66(± 2.51) | 0.613 |
| Creatinina urinaria (mg/dL) | 80.4(± 40.15) | 37.6(± 11.62) | 53.1(± 33.03) | 38.5(± 26.41) | 0.018 |
| Edad actual (años) | Mediana (rango) ** | Mediana (rango) ** | Mediana (rango) ** | Mediana (rango) ** | 0.694 |
| 27 (16-72) | 42 (17-60) | 37.5 (22-67) | 42 (21-88) | ||
| Infecciones vías urinarias | 0 (0-5) | 0 (0-2) | 0 (0) | 1 (0-5) | 0.076 |
| Comorbilidades autoinmunes | n*** | n*** | n*** | n*** | |
|
| |||||
| Sí | 3 | 3 | 4 | 0 | 0.366 |
| No | 14 | 6 | 2 | 3 | |
| Comorbilidades metabólicas | |||||
| Sí | 1 | 2 | 1 | 0 | 0.762 |
| No | 16 | 7 | 5 | 3 | |
*Anova. **Kruskal-Wallis. ***χ2 asociación lineal por lineal. Ig = inmunoglobulina.
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la presencia de enfermedad renal crónica y el tipo de IDP de los pacientes.
Según el tiempo de administración de la IgIV, los pacientes se clasificaron en dos grupos: con administración menor que cinco años y con administración mayor de cinco años. En el grupo que recibió IgIV por más de cinco años se observaron más casos de enfermedad renal crónica: 55.6 % versus 44.4 % en el grupo con menos de cinco años en tratamiento con IgIV. Es importante subrayar que la edad de diagnóstico de la IDP fue más temprana en el grupo con más de cinco años: 17.5 años versus 31 años (Cuadro 4).
Cuadro 4 Análisis bivariado por tiempo de uso de imunoglobulina
| Variable | Tiempo < 5 años (n = 13) |
Tiempo > 5 años (n = 22) |
p |
| Cr en orina (mg/dL) * | 48.98 ± 23.16 | 68.39 ± 42.22 | 0.089 |
| Depuración de Cr (mL/minuto)* | 86.16 (± 30.13) | 98.01 (± 33.46) | 0.302 |
| Mediana (rango) ** | Mediana (rango) ** | ||
| Edad al diagnóstico (años) | 31 (14-86) | 17.5 (9 meses-55 años) | 0.091 |
| Infección de vías urinarias en un año | 0 (0-1) | 0 (0-5) | 0.353 |
| Proteínas (g/24 horas) | 0.10 (0.10-0.40) | 0.15 (0.10-0.40) | 0.113 |
*Media ± DE, Anova. **Kruskal-Wallis. Cr = creatinina.
Las infecciones de vías urinarias fueron más frecuentes en los pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 3 (p = 0.076).
Se encontró que la inmunodeficiencia por deficiencia de subclases de IgG presentó el valor más bajo de depuración de creatinina (71.15 ± 18.12); además, se relacionó con diagnóstico más tardío (40.75 años) y, por lo tanto, con el inicio de la inmunoglobulina en edades más tardías (Cuadro 2).
Discusión
Las IDP son un grupo de enfermedades heterogéneas cuya incidencia se ha incrementado en los últimos 10 años, como consecuencia del incremento del diagnóstico, con lo cual ha sido posible estudiar su tratamiento y complicaciones. La enfermedad renal crónica en pacientes con IDP humorales puede ser una complicación asociada al tratamiento con IgIV, hecho estudiado ampliamente, sin embargo, es conocido que una de las complicaciones establecidas es la lesión renal aguda, la cual si se repite constantemente podrían ocasionar enfermedad renal crónica.
En este estudio encontramos que la enfermedad renal crónica como complicación en pacientes con IDP humoral fue de 51.4 %. En el estudio realizado por Gaspar et al. se observó que, en una población de 19 pacientes, 35.7 % presentó enfermedad renal crónica leve. En la investigación que presentamos, el porcentaje de enfermedad renal crónica en este tipo de pacientes fue mayor: 25.7, 17.1 y 8.6 % en estadio 1, 2 y 3, respectivamente, lo que en los 35 pacientes representó más de 50 %.
El tiempo de administración de la IgIV y sus complicaciones renales crónicas han sido un parámetro poco estudiado. Con la división categórica de menos y más de cinco años de recibir tratamiento con inmunoglobulina no se encontró diferencia estadísticamente significativa, solo se determinó que existe una tendencia en los pacientes con más de cinco años a presentar algún grado de enfermedad renal crónica.
Lo anterior puede atribuirse a que hace más de cinco años en los estabilizadores de las inmunoglobulinas se empleaban azúcares como el D-sorbitol y la sacarosa, los cuales están relacionados con nefrosis osmótica, que puede ocasionar lesión renal aguda, cuya repetición a mediano o largo plazo puede llevar a enfermedad renal crónica. El grupo con enfermedad renal crónica en estadio 2 fue el que más se relacionó con enfermedades autoinmunes, lo cual podría deberse al uso de fármacos concomitantes (inmunosupresores) que ocasionan mayor falla renal.
No se encontraron diferencias significativas al realizar un análisis comparativo entre las tres IDP estudiadas (IDCV, AXL y déficit selectivo de subtipos de IgG), lo que indica que pertenecen a un grupo homogéneo y el tipo de enfermedad no interfiere en el grado o la presencia de enfermedad renal crónica.
Los pacientes con deficiencia de subclases de IgG presentaron un diagnóstico tardío y, por lo tanto, el inicio de la inmunoglobulina fue a edad más tardía, de ahí que la depuración de creatinina en orina de 24 horas fuera más baja que el promedio (71.15 versus 93.61 mL/minuto), debido a que la función renal disminuye con la edad.
Se puede inferir que el tiempo de administración de la inmunoglobulina está relacionado con la presencia de enfermedad renal crónica: a mayor tiempo de administración, más alta la probabilidad de haber recibido preparaciones con estabilizadores que emplean azúcares, lo que ocasiona falla renal.
Las recomendaciones para disminuir el riesgo de daño renal en pacientes con IDP es evitar el uso de las IgIV que contengan sacarosa o D-sorbitol como estabilizadores y preferir aquellas con aminoácidos como glicina o L-prolina. Asimismo, es importante valorar el uso de preparaciones con menor volumen, con concentraciones a 10 %, en los pacientes con daño renal establecido o con complicaciones cardiovasculares.
Como limitante del estudio debe señalarse que el tamaño de la muestra no permitió obtener valores estadísticamente significativos, además de que no existen estudios en México con los cuales pueda realizarse una comparación.
Conclusión
En este estudio se determinó que los pacientes adultos con inmunodeficiencias humorales en tratamiento con IgIV tienen una presencia elevada de enfermedad renal crónica (51.8 %), relacionada con el uso de estabilizadores formulados con azúcares, principalmente D-sorbitol y sacarosa. Por ello, es importante mantener un seguimiento estrecho de los pacientes, especialmente de quienes han recibido IgIV por más de cinco años.
Es importante tomar medidas que impacten en la evolución de la enfermedad renal crónica y evitar su progresión. Por lo tanto, es recomendable el uso de IgIV con estabilizadores a base de aminoácidos como L-prolina y glicina, que tienen mayor concentración (10 %) y menor volumen.
Se requieren estudios con un número mayor de pacientes para obtener resultados estadísticamente significativos que respalden las recomendaciones para el uso de IgIV en pacientes con IDP.
