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Introducción
El pénfigo es una enfermedad autoinmune crónica en la que se producen autoanticuerpos antidesmogleínas, ocasionando pérdida en la adhesión de los queratinocitos, con la consecuente formación de vesículas y ampollas que dejan zonas denudadas en piel y mucosas.1
En México se estima una prevalencia de uno a cinco casos por cada 10 000 habitantes,2 de los cuales 75 % tendrá la variedad clínica vulgar y el 25 % restante, la variedad seborreica o foliácea.1 Existen dos tipos de pénfigo vulgar: predominante en mucosas y mucocutáneo; este último es diseminado y con respuesta lenta a tratamiento, remisión incompleta y mayor mortalidad (8 a 42 % versus 1 a 17 % del pénfigo limitado a mucosas).3
Desde la aparición de los corticosteroides ha disminuido la mortalidad asociada a la enfermedad en un 45 %; actualmente, la mortalidad está ligada a efectos adversos de la medicación.1,3,4
Los pacientes con pénfigo tienen un riesgo 23 veces mayor de morir por infecciones en comparación con los sujetos sanos (IC 95% = 13.9-32.6). La mortalidad se relaciona especialmente con infecciones; otra causa de muerte son las enfermedades cardiovasculares asociadas al tratamiento.5,6
Los esteroides sistémicos mejoran las lesiones desde los primeros días de tratamiento; sin embargo, solo 13 a 20 % de los pacientes logra la remisión completa.2,4 Mimouni et al. siguieron durante 26 años a 155 pacientes con pénfigo; reportaron que 36 % de ellos requirió tratamiento con esteroides por lo menos durante 10 años y presentó múltiples complicaciones como diabetes, sangrado gastrointestinal, osteoporosis e infecciones, entre otras.7
El rituximab fue propuesto como tratamiento para pacientes con pénfigo grave refractario en 2000. Este anticuerpo anti-CD20 fue aprobado por la Food and Drugs Administration en 2018 como tratamiento de primera línea para pacientes con pénfigo moderado o grave.8
Métodos
Serie de casos de pacientes diagnosticados con pénfigo vulgar o foliáceo con severidad moderada o grave, tratados con rituximab en el Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, en un periodo que abarcó de 2007 a junio de 2020.
El diagnóstico de pénfigo se corroboró histopatológicamente y por medio de inmunohistoquímica.
Se recopilaron las variables a analizar descritas en el Cuadro 1, de las cuales destacamos la variedad clínica (subclasificada como pénfigo vulgar mucocutáneo, pénfigo vulgar mucoso dominante o pénfigo foliáceo), comorbilidades (diabetes tipo 2, hipertensión arterial sistémica, cardiopatías, tuberculosis latente, hepatitis B o C, glaucoma y catarata) y tratamientos previos.
Cuadro 1. Características de los pacientes tratados con rituximab
| Paciente | Sexo/edad al diagnóstico | Presentación clínica | Tratamiento previo | Años con enfermedad* | Dosis esteroide* previa a rituximab | Dosis esteroide* a 6 meses de rituximab | Semanas al control de la enfermedad | Ciclos de mantenimiento (n) | Seguimiento (meses) |
| 1 | F/41 | PV mucocutáneo | Pred, AZA, ciclofosfamida, metotrexate, infliximab | 9 | 1.19 | 0 | 7 | 0 | 28 |
| 2 | F/32 | PS | Pred, AZA, metotrexate | 1 | 1.07 | 0.05 | 13 | 3 | 85 |
| 3 | F/53 | PV mucocutáneo | Pred, AZA, inmunoglobulina G intravenosa | 1 | 0.49 | 0 | 17 | 11 | 162 |
| 4 | M/52 | PS | Pred, AZA, dapsona | 3 | 0.38 | 0.07 | 15 | 0 | 46 |
| 5 | F/43 | PV mucocutáneo | Pred, AZA | 15 | 0.16 | 0 | 12 | 2 | 26 |
| 6 | F/42 | PV mucocutáneo | Pred, AZA, metotrexate | 3 | 0.98 | 0.19 | 11 | 0 | 96 |
*Prednisona. La dosis diaria se calculó en mg/kg de peso en la consulta previa al inicio del rituximab y seis meses después del primer ciclo.
F = femenino, M = masculino, PV = pénfigo vulgar moderado o grave, PS = pénfigo seborreico moderado o grave, AZA = azatioprina, Pred = prednisona.
Respecto al rituximab, se evaluó el tiempo entre el diagnóstico y el inicio de su administración, número de dosis recibidas, presencia de efectos adversos y dosis de esteroide sistémico seis meses después de la aplicación del primer ciclo del rituximab.
Se definió el control de la enfermedad de manera clínica a través del número de semanas desde la primera infusión hasta permanecer sin lesiones o con menos de cinco lesiones nuevas en las dos últimas semanas.
Resultados
Se incluyeron seis pacientes, cinco mujeres y un hombre, con diagnóstico de pénfigo moderado o grave e involucramiento mayor a 5 % de la superficie corporal total al inicio del tratamiento con rituximab. De ellos, cuatro presentaron la variedad vulgar tipo mucocutánea (Figura 1) y la forma foliácea. La edad al momento del diagnóstico tuvo una distribución de 32 a 55 años. Tres pacientes reportaron comorbilidades asociadas al uso crónico de esteroide sistémico antes de iniciar el tratamiento con rituximab y solo uno independiente del tratamiento (disfonía orgánica por enfermedad granulomatosa crónica).
Figura 1. Pénfigo vulgar mucocutáneo severo. Dermatosis generalizada que afecta todos los segmentos corporales, principalmente tronco y extremidades, caracterizada por ampollas flácidas y friables, así como áreas de piel denudada. Nótese la presencia de lesiones en el área de labio-bermellón
Todos los pacientes recibieron tratamiento sistémico con esteroide y azatioprina antes de la infusión con rituximab; un paciente fue tratado, además, con inmunoglobulina intravenosa, tres pacientes con metotrexate y un paciente con dapsona, ciclofosfamida e infliximab.
Se utilizó el protocolo que se emplea en artritis reumatoide para la administración de rituximab: dos dosis intravenosas de 1g separadas por 14 días, con la misma dosis de forma semestral como mantenimiento en caso de presentar nuevas lesiones.
Se logró el control de la enfermedad en un promedio de 12.5 semanas, con un rango de 7 a 17 semanas. En promedio se requirieron 2.6 ciclos de mantenimiento con un rango de cero a 11 dosis: tres pacientes no habían manifestado nuevas lesiones pasados los seis meses del primer ciclo, por lo que no requirieron un nuevo ciclo.
En promedio, los pacientes tuvieron un seguimiento de 73 semanas después de la primera infusión. Se reportaron efectos adversos en dos pacientes: el primero presentó herpes Zóster diseminado posterior el primer ciclo; y el segundo, episodios de micosis superficiales (tiña de los pies, intertrigo por Candida, candidiasis oral) y verrugas vulgares recalcitrantes. No se presentaron efectos adversos inmediatos tras la infusión con rituximab (anafilaxia, hipertensión o exantema).
Todos los pacientes se encontraban recibiendo una dosis menor a 0.5 mg/kg/día de prednisona al iniciar el tratamiento con rituximab y en 100 % se observó una reducción en la dosis a 0.05 mg/kg/peso después de seis meses de la primera infusión, tres de los cuales se mantuvieron sin esteroide sistémico.
Discusión
Los corticosteroides sistémicos continúan como primera línea para el tratamiento de pénfigo moderado o grave (prednisona a dosis de 1 a 2 mg/kg/día), por lo que todos los pacientes reportados fueron tratados con ellos. De igual forma, se reportó la resistencia al tratamiento adyuvante con azatioprina (100 %), inmunoglobulina (20 %), metotrexate (40 %), dapsona (20 %), ciclofosfamida (20 %), infliximab (20 %).
En 2017, Joly et al. estudiaron 90 pacientes con pénfigo de reciente diagnóstico sin tratamiento previo de forma prospectiva en 25 centros dermatológicos. Compararon 1 a 1.5 mg/kg/día de prednisona con disminución paulatina en 12 a 18 meses contra dos dosis intravenosas de 1 g de rituximab, espaciadas por 14 días (dosis para artritis reumatoide) y posteriormente 500 mg vía intravenosa a los 12 y 18 meses, esquema al que se adicionó un curso corto de 0.5 a 1 mg/kg de prednisona con disminución en tres a seis meses. A las 24 semanas de tratamiento, 34 % de los pacientes con esteroide alcanzó la remisión completa en comparación con 89 % de los pacientes con esteroide y rituximab (IC 95% = 38.4-71.7, p < 0.0001).9
En promedio se espera un control de la enfermedad tras la infusión de rituximab en un promedio de 8.8 semanas, aunque existe un subgrupo de pacientes que lograrán la remisión a largo plazo con solo el primer ciclo.9 Aproximadamente 40 a 80 % de los pacientes tiene recurrencias en un lapso de seis a 24 meses, por lo que se sugiere tratamiento de mantenimiento semestral, el cual ha sido establecido de forma empírica.10
En nuestra institución se utilizó el protocolo de rituximab que se emplea para tratar artritis reumatoide, con el que se logró remisión clínica en un promedio de 12.5 semanas, con 2.6 dosis de mantenimiento semestral.
Los efectos adversos secundarios al uso de rituximab son menos frecuentes y graves comparados con los provocados por el esteroide sistémico; los principales son infecciones, neutropenia transitoria, reacciones a la infusión y, de forma anecdótica, leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Conclusión
El uso de rituximab para el tratamiento de pacientes con pénfigo vulgar o foliáceo con severidad moderada o grave resistente a inmunosupresores sistémicos resultó ser eficaz para el control de la enfermedad en esta serie de casos. No se observaron efectos adversos graves en los pacientes tratados ni se encontró evidencia de efectos adversos idiosincrásicos.
La mitad de los pacientes no requirió tratamiento de control semestral ya que tuvo remisión completa clínica de las lesiones mucocutáneas con un solo ciclo de rituximab.
Debido a la naturaleza de este estudio y sus limitantes, se propone realizar un estudio prospectivo a gran escala con población mexicana para confirmar los hallazgos aquí descritos.
