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Introducción
El síndrome de Wiskott-Aldrich es un error innato de la inmunidad ligado al cromosoma X, clasificado como inmunodeficiencia combinada asociada con el síndrome.1,2 El síndrome de Wiskott-Aldrich se caracteriza por la tríada: inmunodeficiencia, eccema severo y microtrombocitopenia, además de elevado riesgo de enfermedades autoinmunes y neoplasias.1,2 La concentración de plaquetas suele ser inferior a 70,000 pL, lo que provoca hemorragias, especialmente digestivas.1,2 La incidencia del síndrome de Wiskott-Aldrich se estima entre 1 y 4 casos por cada 1,000,000 recién nacidos varones vivos, lo que representa el 1.2% de los pacientes con errores innatos de la inmudad.3,4
El síndrome de Wiskott-Aldrich se origina por mutaciones en el gen WAS, que codifica la proteína WASp, y se expresa en células hematopoyéticas no eritroides, desempeñando una función decisiva en la regulación de la polimerización de actina para el reordenamiento del citoesqueleto celular y la transducción de señales intracelulares.3,5
Hasta el momento se han descrito diferentes mutaciones en el gen WAS. El fenotipo está directamente relacionado con el tipo de mutación, función o expre sión intracelular de WASp. Así, el síndrome de Wiskott-Aldrich puede expresar un fenotipo de la tríada clásica (hemorragias con trombocitopenia y plaquetas pequeñas, eczema e infecciones recurrentes) o simplemente trombocitopenia o neutropenia, ambas ligadas al cromosoma cromosoma X.2,5,6
Reporte de caso
Paciente pediátrico de 3 años, de género masculino, diagnosticado con trombocitopenia autoinmune a los 30 días de vida extrauterina, por lo que se inició tratamiento con inmunoglobulina humana por vía intravenosa (indicada para inmonomodulación) y corticoides sistémicos. La reacción al tratamiento fue deficiente, dejó de recibir inmunoglobulina humana y a los 2 años de edad se practicó esplenectomía.
Al año de edad se estableció el diagnosticó de dermatitis atópica transitoria (leve a moderada). Y a los 3 años de edad tuvo otitis media aguda, con evolución a sepsis, por lo que requirió intubación orotraqueal e ingreso a la Unidad de terapia intensiva. El hemocultivo reportó el aislamiento de Haemophilus influenzae. A los 3 años y 5 meses fue enviado al Departamento de Alergias e Inmunodeficiencias del Hospital Universitario da Santa Casa de Sao Paulo, Brasil, para iniciar su seguimiento e identificar alguna enfermedad relacionada con errores innatos de la inmunidad. No se informaron antecedentes de infecciones familiares ni reacciones adversas a la aplicación de vacunas.
Durante el seguimiento requirió un nuevo ingreso a la Unidad de terapia Intensiva por sepsis, con aislamiento de Streptococcuspneumoniae. La reacción al tratamiento fue mala y se prolongó su hospitalización. Tuvo dos ingresos más en planta: el primero por agudización del eccema, sin infección por S. aureus, con aislamiento de S. epidermidis, y el segundo por fiebre de origen indeterminado, ambos tratados con antibioterapia.
Al revisar los hemogramas previos se encontraron: 150,000 a 450,000 plaquetas/mm3 (después de la esplenectomía) y volumen plaquetario medio de 8 fL (RV 6-10). Las pruebas realizadas a los 4 años mostraron: IgG 903 mg/dL (RV 564-1318), IgM 12 mg/dL (RV 58 176), IgA 214 mg/dL (RV 28-215), IgE 3128 Ku/L (VR <100); complemento normal; quimiotaxis y fagocitosis por monocitos y neutrófilos normales; NBT normal; isohemaglutininas bajas (tipo de sangre O Rh+) reactivo anti-A 1:8/anti-B no reactivo; respuesta posvacunal a Pneumo-23 con 9 serotipos convertidos de los 14 estudiados (conversión del 64.2%, como se esperaba para la edad del paciente (Cuadro 1); ausencia de seroconversión después de la vacunación para hepatitis B. Los resultados de las pruebas de inmunofenotipo se enlistan en el Cuadro 2. Con base en las características citadas, se utilizaron los criterios del ESID.
Cuadro 1 Reacción posvacunal a Pneumo-23, con 9 serotipos convertidos entre los 14 estudiados en el paciente.
| Serotipos | Concentración de IgG (pg/mL) | |
|---|---|---|
| Prevacuna | Posvacuna | |
| 1 | < 0.3 | 64.8 |
| 3 | < 0.3 | 7.8 |
| 4 | < 0.3 | 0.8 |
| 5 | < 0.3 | 1.7 |
| 8 | < 0.3 | < 0.3 |
| 9 | < 0.3 | < 0.3 |
| 12 | < 0.3 | < 0.3 |
| 14 | < 0.3 | 1.5 |
| 19 | 9.6 | 71.8 |
| 23 | < 0.3 | < 0.3 |
| 26 | < 0.3 | 1.2 |
| 51 | 1.0 | 7.1 |
| 56 | < 0.3 | 13.6 |
| 68 | 0.4 | 3.5 |
Cuadro 2 Inmunofenotipo realizado por citometría de flujo
| Tipo de células | Porcentaje | Concentración total (cel/mm3) | Valor de referencia (cel/mm3) |
|---|---|---|---|
| Linfocitos TCD3 | 86.9 % | 8.166.86 | 1.498.40 - 3.815.70 |
| Linfocitos TCD4 | 7.58 % | 619.05 | 786.20 - 2.085.50 |
| Linfocitos T naïve | 17.64 % | 109.20 | 459.9 - 1.485.30 |
| Linfocito T de memoria central | 39.41 % | 243.97 | 261.60 - 614.10 |
| Linfocito T de memoria periférica | 35.65 % | 220.69 | 14.10 - 86.40 |
| Linfocito TCD8 | 59.12 % | 4.828.25 | 452.30 - 1.700.50 |
| Linfocitos B CD19 | 3.00 % | 261.94 | 328.20 - 1.079.50 |
| Linfocitos B naïve | 1.09 % | 52.63 | 260.60 - 1.059.70 |
| Linfocito B de memoria central | 1.50 % | 72.42 | 85.30 - 406.90 |
| Linfocito B de memoria periférica | 22.65 % | 1.093.60 | 6.10 - 129.50 |
| Célula NK (CD56) | 7.31 % | 686.99 | 134.60 - 600.80 |
Mediana (p10 a p90) de valores de referencia para sangre de niños brasileños sanos, según la edad.
Se practicaron estudio de genética del gen WAS, y se identificó la variante: c.295C>T - NM_000377.3:c. 295C>T:p. (Gln99*), homocigoto (100%), en el exón 3 del gen WAS, en la posición del cromosoma chrX: 48.543.957 (Cuadro 3). Esta variante no se ha identifi cado hasta el momento en las bases de datos genéticas disponibles (dbSNP, GnomAD y ClinVar). El análisis genético se llevó a cabo por extracción y fragmentación del ADN, seguido de indexación, captura con kit específico y enriquecimiento de regiones de interés. Después de la secuenciación de nueva generación (SNG), mediante la plataforma Illumina, se llevó a cabo la alineación y detección de variantes basadas en la versión GRCh37 del genoma humano. En las variantes interpretadas se consideró el cuadro clínico y protocolo de clasificación del American College of Medical Genetics (ACMG).
Cuadro 3 Mutación del gen WAS del paciente. Técnica realizada en un laboratorio de referencia
| Enfermedad | Síndrome de Wiskott-Aldrich [OMIM:301000]; trombocitopenia ligada al X [OMIM: 313900]; neutropenia congénita grave ligada al cromosoma X [OMIM: 300299] |
| Herencia | Ligado al cromosoma X |
| Gen | WAS |
| Posición del cromosoma | chrX:48.543.957 |
| Variante | NM_000377.3:c.295C>T:p.(Gln99*) |
| Cigosidad | Homocigoto |
| Clasificación | Patógena |
| Comentarios | Sin depósito en dbSNP; ausente del banco de controles de la población (gnomAD); ausente en el ClinVar; predictores in silico: prejudicial. |
De esta forma, a los 4 años se estableció el diagnóstico de síndrome de Wiskott-Aldrich y se inició el tratamiento con antibióticos profilácticos, y después de seis meses recibió un trasplante de médula ósea de donante histocompatible, sin que aparecieran nuevas infecciones.
Discusión
Se informa el caso de un paciente con trombocitopenia, antecedentes médicos de esplenectomía y concentración normal de plaquetas (siempre de tamaño
normal), eccema persistente e infecciones recurrentes. Las manifestaciones sugirieron el diagnóstico de síndrome de Wiskott-Aldrich, que posteriormente se confirmó mediante el análisis genético, donde se observó una mutación en el gen WAS, no descrita hasta ahora.
Diversos estudios indican que debe sospecharse de síndrome de Wiskott-Aldrich cuando un paciente tiene tendencia a hemorragias, eccema e infecciones recurrentes, como sucedió en nuestro caso.2,6 La trombocitopenia y la concentración baja de plaquetas son los principales cambios en pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich. Sin embargo, no siempre es posible determinar el volumen plaquetario. Además, el tamaño de estas células puede ser normal, como se observó en el caso aquí expuesto. Por lo tanto, se requiere la evaluación y estudios adicionales (evaluación inmunológica), porque se trata de un error innato de la inmunidad. El análisis genético es un estudio decisivo para establecer el diagnóstico de la enfermedad.
El síndrome de Wiskott-Aldrich es un error innato de la inmunidad, que implica cambios en la inmunidad humoral y celular, como sucedió en el presente informe: disminución de IgM y aumento de IgE séricas; bajas concentraciones de isohemaglutininas, a pesar del tipo de sangre O Rh+; ausencia de seroconversión después de la vacunación contra hepatitis B; respuesta de polisacáridos (post-vacuna Pneumo-23). Estos datos coinciden con lo informado en la bibliografía, donde se han descrito valores séricos reducidos de IgG e IgM, elevados de IgE, respuestas anormales de isohemaglutininas y anticuerpos vacunales en pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich.6,7 La inmunofenotipificación de nuestro paciente reportó: disminución de la concentración de linfocitos B totales, B naive, B de memoria central, disminución de linfocitos T naive, linfocitos T de memoria central (Cuadro 2), datos consistentes con la bibliografía.2,3 Estas manifestaciones provocan alteraciones en la síntesis de inmunoglobulinas.
La disminución de linfocitos T naive y linfocitos T de memoria central del caso aquí descrito fueron los principales signos para indicar el trasplante de médula ósea, porque este tipo de células pueden producirse en la médula. En estos pacientes está indicada la profilaxis con antibióticos hasta el recibir el trasplante. Algunos casos requieren, además, la administración de inmunoglobulinas; sin embargo, esto no ocurrió con nuestro paciente.
Pocos artículos reportan casos de síndrome de Wiskott-Aldrich con volumen normal de plaquetas, lo que aparentemente configura un fenotipo más reciente de la enfermedad. En 2014, Mantakadis y colaboradores8 comunicaron tres pacientes sin cambios en el volumen plaquetario: dos con mutación c.854_855 en el exón 9 y uno con mutación c.743_743+1delAG en el exón 7. Baharin y su grupo9 reportaron el caso de un lactante con todas las características clásicas del síndrome, además de concentraciones normales de plaquetas, con mutación c.1264G>T en el exón 10. Por su parte, Patel y sus coautores10 informaron un caso similar de la forma clásica de síndrome de Wiskott-Aldrich, sin cambios en el volumen plaquetario, con mutación c.862A>T en el exón 9. En 2017, Silveira y sus colaboradores5 reportaron un caso con la forma clásica de síndrome de Wiskott-Aldrich, con volumen plaqueta- rio dentro de los límites de referencia, con mutación c.354delT en el exón 3. Nuestro paciente tuvo una mutación en el gen WAS diferente a las reportadas, con mutación en NM_000377.3:c.295C>T: pags. (Gln99*) en el exón 3, que corresponde a una nueva variante.
Conclusión
El caso aquí expuesto expresó una nueva mutación en el gen SWA, caracterizado por manifestaciones clínicas de fenotipo leve del síndrome de Wiskott-Aldrich, con trombocitopenia, plaquetas de tamaño normal y herencia ligada al cromosoma X. Es importante establecer el diagnóstico y tratamiento oportunos para ofrecer una mejor calidad de vida, incluso una mayor supervivencia en estos pacientes.
