Introducción

El cáncer de mama es uno de los tumores malignos más frecuentes en la mujer. Gracias al enorme interés que este tema ha despertado, han surgido avances en todas las áreas, desde el diagnóstico cada vez más precoz hasta el planteo de un tratamiento que incluye el uso racional de maniobras terapéuticas multidisciplinarias¹.

Es la segunda causa más común de muerte en EE.UU. en mujeres y la causa más común de muerte para mujeres de edades entre 45 y 55 años². En Paraguay, según datos del registro de cáncer de base poblacional del año 2015, el cáncer de mama ocupa el primer lugar como causa de mortalidad (324), con una tasa de mortalidad por 100 mil de 9.7%. La Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) creó un sistema para la estadificación de los tumores, lo diseñó y aplicó por primera vez sobre un cáncer de mama en 1959. La UICC y la AJCC (American Joint Committee on Cancer) unificaron sus clasificaciones hace ya más de una década, creando un único sistema TNM³. En los últimos años, empleando técnicas de microarray, se ha estudiado el perfil genético de los carcinomas de mama, hallándose un grupo de tumores que morfológicamente podían ser similares pero con diferente perfil genético, es de este modo que surge el concepto de subtipos moleculares⁴-⁸. Posteriormente estos subtipos serían evidenciados con técnicas de inmunohistoquímica, que permiten detectar el estatus de receptores hormonales (estrógeno y progesterona), HER2 y Ki67, con valor pronóstico y predictivo de respuesta⁹,¹⁰. Teniendo en cuenta estas consideraciones, y según el estatus de receptores hormonales, la oncoproteína HER2 y el índice de proliferación Ki67, definiremos las categorías moleculares en los siguientes subtipos por inmunohistoquímica: luminal A, luminal B, luminal-HER2, HER2 y basal like (este último es el más frecuente de los triples negativos)¹¹-¹⁵.

La quimioterapia neoadyuvante, también llamada quimioterapia de inducción o quimioterapia inicial, aplicable como terapéutica antes del tratamiento quirúrgico, fue introducida con fines de disminuir el tamaño del tumor e intentar volver resecables los tumores considerados irresecables; más tarde también se la utilizó para conseguir realizar cirugías conservadoras. Es aplicable en tumores grandes y localmente avanzados EC III y en algunos casos en EC II, además provee información sobre la sensibilidad del tumor a los fármacos. Otro de los objetivos es reducir las recaídas locales y mejorar la supervivencia, debido al tratamiento precoz de las micrometástasis teóricamente presentes al momento del diagnóstico¹⁶-¹⁸.

En el año 2000 se publicaron los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), llamados posteriormente criterios RECIST 1.0, ya que se revisaron en 2009 (criterios RECIST 1.1). Estos criterios surgieron como modificación de los anteriores criterios de respuesta, estableciendo la definición de lesiones medibles y no medibles, de lesiones diana y no diana (utilizando siempre una medida unidimensional) y modificaron los criterios de respuesta al tratamiento¹⁹-²¹.

La forma definitiva para evaluar la respuesta al tratamiento quimioterápico neoadyuvante es el estudio anatomopatológico de la pieza quirúrgica. Aunque hay criterios dispares, en líneas generales hablamos de respuesta patológica completa (RPC) cuando se evidencia una desaparición completa del componente infiltrante tanto en la mama como en la axila. La persistencia en la mama del componente intraductal se considera, del mismo modo, RPC²²-³⁴.

Material y métodos

Resultados

Se analizaron un total de 130 fichas clínicas de pacientes diagnosticados con cáncer de mama sometidos a tratamiento neoadyuvante. Teniendo en cuenta los criterios RECIST 1.1 de respuesta clínica, se encontró con mayor frecuencia (43.85%) la respuesta parcial, seguido de la respuesta completa (34.62%), la incompleta (12.31%) y la progresión (9.23%). Teniendo en cuenta los criterios de Sataloff para respuesta patológica del tumor T, se halló con mayor frecuencia la T-C, en el 37.5%; que corresponde a un efecto terapéutico menor del 50%; seguido del T-B en el 30.21%, que corresponde a un efecto terapéutico mayor al 50% pero no completo; en tercer lugar el T-A con el 29.17%, que corresponde a un efecto terapéutico total o prácticamente total, y con menor frecuencia la T-D en el 2.31%, que representa sin efecto terapéutico. Siguiendo el mismo criterio se evaluó la respuesta patológica en la axila N, en donde se halló con mayor frecuencia la N-D, en el 36.46%, lo que representa metástasis sin cambios secundarios a quimioterapia; seguido de la N-B en el 31.25%, que equivale a sin cambios secundarios, sin metástasis; le sigue la N-A en el 16.67%, que representa cambios secundarios a quimioterapia, sin metástasis; seguido de cerca de la N-C en el 15.63%; que representa cambios secundarios a quimioterapia pero metástasis. La media de edad fue de 52.85 ± 12.6 (30-85) años, con un 17.69% de 40 años o menos, un 57.1% entre 41 a 60 años y un 25.3% con más de 60 años (Fig. 1). En cuanto al sexo predominó el femenino, con el 98.4%.

Figura 1 Frecuencia y porcentaje de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama que recibieron tratamiento neoadyuvante teniendo en cuenta la edad (n = 130). 

Teniendo en cuenta el tipo y grado histológico: el ductal tuvo una frecuencia de 116 casos (89.23%), seguido del lobulillar (9.23%) y la categoría de otros (1.54%), entre los que se encontró el tipo mixto, el grado I se halló en el 0.77%, el II en el 28.46% y con mayor frecuencia el grado III, en el 70.77% (Fig. 2). El tipo biológico más frecuente fue el luminal A, con un porcentaje del 31.54%, seguido del luminal B en un 28.46%, el triple negativo en un 17.69%, el HER2+ en un 14.62% y el luminal B HER2+ en un 7.69% (Fig. 3).

Figura 2 Porcentaje de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama que recibieron tratamiento neoadyuvante teniendo en cuenta el grado y tipo histológico (n = 130). 

Figura 3 Porcentaje de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama que recibieron tratamiento neoadyuvante teniendo en cuenta el tipo biológico (n = 130). 

De un total de 96 piezas quirúrgicas estudiadas, el 23.08% presentaron permeación linfovascular y en el 76.92% no constaba el dato en el informe de anatomía patológica. El 74.62% de los pacientes estudiados recibieron tratamiento completo, frente a un 25.38% que recibieron tratamiento incompleto, debido a toxicidades, progresión de enfermedad o abandono del tratamiento. Los esquemas de tratamiento recibido fueron: el más frecuente fue Adriamicina + Ciclofosfamida (AC) + taxano, en el 53.08%, seguido de AC en el 23.08%, AC + taxano + trastuzumab en el 12.31%, AC + platino + taxano en el 6.15%, inhibidor de aromatasa en el 3.85%, platino + taxano + trastuzumab y tamoxifeno, ambos con el 0.77%. Teniendo en cuenta la relación de las respuesta clínicas según los tipos biológicos, en el fenotipo luminal A, 8 presentaron respuesta clínica completa (19.51%), en su mayoría parcial 24 (58.54%), incompleta 7 (17.07%) y progresiva 2 (4.88%); en el fenotipo molecular luminal B, 13 tuvieron respuesta clínica completa (34.14%), parcial 17 (45.95%), incompleta 4 (10.81%) y progresiva 3 (8.11%); en el luminal B HER2+, de 10 estudiados 5 tuvieron respuesta clínica completa (50%), respuesta parcial 3 (30%), incompleta 2 (20%) y ninguna progresiva; en el HER2+, se objetivó en 9 respuesta clínica completa (47.37%), respuesta parcial en 7 (36.84%), ninguna incompleta y en 3 (15.79%) respuesta progresiva. En pacientes con cáncer de mama triple negativo, en 10 pacientes (43.48%) se objetivó respuesta clínica completa, respuesta parcial en 6 (26.09%), incompleta en 3 (13.04%) y progresiva en 4, que representa el 17.39% de los casos (p = 0,1431, no significativa) (Tabla 1) En las pacientes con cáncer de mama luminal A, se objetivó una RPC en la mama (T-A Sataloff) en 5 de ellas, lo que supone un 17.24% de los casos. Por el contrario, no se observó efecto terapéutico (T-D Sataloff) en ningún paciente. En 11 pacientes (37.93%) la respuesta objetivada fue superior al 50% (T-B Sataloff), mientras que en 13 de ellas (44.83%) fue inferior al 50% (T-C Sataloff) (Tabla 2). En la axila, de un total de 29 pacientes, 16 (55.17%) seguían teniendo afectación metastásica sin cambios secundarios al tratamiento quimioterápico (N-D), en 2 (6.90%) persistían las metástasis pero se objetivaron cambios secundarios al tratamiento (N-C), y tan solo en 4 de ellas (13.79%) se observó desaparición de la afectación metastásica, con cambios secundarios evidentes a la quimioterapia (N-A) y en 7 de ellas (24.14%) se halló que no hubo cambios secundarios a la quimioterapia y tampoco metástasis (N-B) (Tabla 3). En las pacientes con cáncer de mama luminal B, la respuesta patológica fue completa en la mama (T-A) en 5 de ellas (17,86%), mientras que en la axila, de un total de 28 solo se evidenció en 4 (14.29%) de estas (N-A). Por el contrario, no hubo respuesta alguna ni en mama ni en axila (T-D, N-D) en 3 (10.71%) y 10 (35.71%) pacientes, respectivamente (ver anexo Tablas 2 y 3). En 6 casos (21.43%) se observó una respuesta en la mama clasificable como T-B según Sataloff, mientras que en 14 (50.00%) fue T-C, siendo el grupo más numeroso (ver anexo Tabla 2). En la axila, 7 pacientes (25.00%) tuvieron una respuesta N-C, y también 7 casos (25.00%) presentaron una respuesta N-B (Tabla 3).

En los tumores clasificados como luminal B HER2+, la respuesta patológica fue completa o casi completa en la mama (T-A) en 2 pacientes (28.57%) frente a 1 (14.29%) de un total de 7 en la axila (N-A). No ha habido respuesta ni en la mama ni en la axila en un 0 y un 57.14%, respectivamente. Se obtuvo una respuesta T-B en 3 pacientes (42.86%). En 2 pacientes (28.57%) se observó una respuesta T-C. En la axila, la respuesta fue N-B en 1 casos (14.29%) y N-C también en 1 (14.29%). Las pacientes con tumores HER2+ tuvieron una RPC T-A en un 60% de los casos, frente al 20% que obtuvo una respuesta T-B (9 pacientes frente a 3). También el 20% presentó respuesta T-C y no se han observado casos de respuesta T-D. En la axila, de un total de 15 casos, 4 (26.67%) alcanzaron una RPC N-A, 7 (46.67%) N-B y solo 2 (13.33%) N-C. También en 2 casos (13.33%) se objetivó falta de respuesta al tratamiento sistémico en la axila (N-D). En los triple negativos, la respuesta fue completa o casi completa en la mama en 7 pacientes (41.18%), frente a 3 (17.65%) en la axila. En ningún paciente se obtuvo respuesta en la mama (T-D), mientras que en la axila la ausencia de respuesta (N-D) se objetivó en 3 casos, alcanzando el 17.65%. En 6 pacientes (35.29%) se obtuvo una respuesta T-B en la mama, mientras que en 4 de ellas (23.53%) la respuesta fue T-C. En la axila, 8 pacientes (47.06%) presentaron una respuesta clasificable como N-B, frente a 3 (17.65%) como N-C. Las diferencias en tasa de respuesta patológica en la mama T se muestran estadísticamente significativas para los distintos fenotipos moleculares (p = 0.0323), no encontrándose diferencias significativas en la tasa de respuesta patológica en axila N (p = 0.1951).

Según los hallazgos encontrados, en todos los fenotipos moleculares de cáncer de mama se han objetivado mayores tasas de respuesta patológica en la mama en comparación con las obtenidas en la axila. Las diferencias en tasa de respuesta clínica y patológica en la mama T se halló estadísticamente significativa según sea el tratamiento completo o no (p < 0,05), no hallándose diferencias significativas en la tasa de respuesta patológica en axila N (p > 0,05). También se halló diferencias significativa para los distintos esquemas de tratamiento según sea el tratamiento completo o no (p = 0.005) (Tabla 4). Las diferencias en tasa de respuesta patológica no son estadísticamente significativas para los diferentes grados tumorales excepto para respuesta clínica (p < 0.05). Según las diferentes etapas clínicas estudiadas se objetivaron diferencias significativas en tasa de respuesta clínica y patológica en la axila N (p < 0.05) excepto para la respuesta patológica en la mama T (p > 0.05). Estableciendo la relación entre las diferentes respuestas clínicas estudiadas y las respuesta patológicas en mama T y axila N, se halló diferencia estadísticamente significativa entre ambos tipos de respuestas (p < 0.05).

Discusión

La respuesta tumoral general predominante (T-C: efecto terapéutico menor al 50%), se correlaciona con la respuesta clínica parcial, que fue la que dominó en números (43.85%), aunque es relevante destacar que la respuesta tumoral total es menos frecuente que los hallazgos de respuesta clínica completa debida al bajo porcentaje de valor predictivo negativo que poseen los criterios RECIST en comparación con los criterios de Sataloff. La predominancia de edad de pacientes sometidos a neoadyuvancia presenta una relación paralela al intervalo de edad de máxima incidencia de cáncer de mama (41 a 60 años)². En general no se encontró una predominancia de respuesta clínica y patológica completa con la neoadyuvancia. Esto es relevante, ya que si bien la quimioterapia neoadyuvante no ha demostrado aumentar la supervivencia global ni el intervalo libre de enfermedad, en general sí se ha comprobado el aumento de la supervivencia en pacientes con RPC comparado con aquellas con respuestas patológicas que presentan tumor residual. Coincidente con las referencias bibliográficas citadas hemos hallado alta tasa de respuestas patológicas completas en los tumores HER2+ y triple negativo y baja tasa de respuestas completas con los luminales, lo cual revela la gran quimiosensibilidad que presentan los tumores con receptores hormonales negativos y la resistencia de los tumores luminales.

En general se halló que la RPC en la mama T-A comparada con la axila N-A fue significativamente mayor; igual que en muchos estudios internacionales, aunque aún no se ha investigado la causa de este comportamiento posterior a la quimioterapia. En nuestro estudio la respuesta patológica encontrada en el nódulo axilar ha sido en general más baja que la encontrada en la literatura general (20 al 60%), lo que quizás tenga como causa probable el estadio en el cual llegan la mayor parte de las pacientes (casi el 60% en estadio III). También se encontraron diferencias significativas (p < 0.05) en las tasas de respuesta clínica patológica en la mama T y en los esquemas de tratamientos según el tratamiento haya sido completo o no. Las bajas tasas de respuestas patológicas completas (T-A) podría deberse a que un porcentaje alto de pacientes no recibieron el esquema de tratamiento apropiado según la biología molecular del tumor y en muchos casos no fueron completos.

Conclusión

En este trabajo hemos encontrado con mayor frecuencia la respuesta clínica parcial (43.85%), seguido de la respuesta clínica completa (34.62%), la incompleta (12.31%) y la progresión (9,23%). En la anatomía patológica se evidenció con mayor frecuencia la T-C (37.5%), seguido de la T-B (30.21%), la T-A (29,17%) y la T-D (2.31%). La respuesta patológica en mama fue mayor que la encontrada en la axila. En cuanto a las variables predictivas de respuestas, encontramos que los subtipos moleculares HER2+ y los triple negativos tuvieron mayor tasa de respuesta que los luminales y también influyó que el tratamiento recibido hubiera sido o no completo.