Introducción

La neutropenia febril se define como un recuento de neutrófilos menor de 1,500/mm³ asociado a la aparición de fiebre, es decir, temperatura mayor a 38.3 °C en una sola toma o de 38 °C durante una hora; otras definiciones apuntan a una disminución de los neutrófilos a menos de 500/mm³ (considerado como una neutropenia febril severa) en las primeras 48 horas luego de la aparición de la fiebre¹,². Esta condición se presenta más frecuentemente como una complicación asociada a la quimioterapia y se explica porque los medicamentos utilizados para esta última suelen actuar de manera indistinta en las células de la médula ósea y la mucosa gastrointestinal, causando una mielosupresión que lleva a que el número de neutrófilos disminuya de manera considerable¹,³. La aparición de neutropenia asociada a episodios de fiebre en pacientes oncológicos que reciben quimioterapia se considera una emergencia, puesto que amenaza la vida del paciente y requiere atención inmediata⁴,⁵; además resulta vital que la terapia con antibióticos de amplio espectro se inicie preferiblemente en la primera hora luego del comienzo de los síntomas⁶-⁸. La frecuencia de esta complicación es mayor en pacientes con malignidades hematológicas; se estima que alrededor del 80% de los casos de neutropenia febril se presentan en estos, en comparación con los pacientes que tienen tumores sólidos, en los que se cree que puede presentarse en un 10-15%⁹.

Es importante resaltar que las consecuencias de la aparición de neutropenia febril generan incrementos de los costos en salud, estancias hospitalarias prolongadas y reducción de las dosis de los fármacos utilizados para la quimioterapia, lo cual implica que haya una menor efectividad en el tratamiento⁶,¹⁰-¹². Sin embargo, la consecuencia más importante es la aparición de infecciones, que pueden llevar incluso a la muerte de los pacientes: la fiebre puede aparecer como la única manifestación de estas, dificultando su detección²,⁴,⁷,¹³,¹⁴. La mortalidad asociada a esta complicación se estima en entre un 2 y un 21%, con una rápida progresión de los síntomas y alto riesgo de infecciones invasivas⁷. En EE.UU. se calcula que alrededor de 100,000-600,000 pacientes con cáncer se hospitalizan anualmente por la neutropenia febril, con una mortalidad intrahospitalaria que va entre el 6.8 y el 13.7%¹⁵. Se estima que la incidencia de esta complicación es de 43.3 por 1,000 pacientes aproximadamente, sin embargo, podría ser un número mayor, llegando más de 100 casos por 1,000 pacientes con malignidades hematológicas, mientras que en los pacientes trasplantados de medula ósea la incidencia puede llegar a ser más elevada, entre un 70 y un 100%¹⁶,¹⁷.

Clasificación

La Asociación Multinacional de Atención de Apoyo en Cáncer (MASCC) ha creado una escala que permite clasificar a los pacientes que desarrollan neutropenia febril teniendo en cuenta variables como la severidad de los síntomas, aparición de hipotensión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, deshidratación, edad, inicio de la fiebre, presencia de tumores sólidos y estado ambulatorio¹,¹⁸. En la tabla 1 se exponen los criterios de esta escala. De acuerdo con esto, se establecen dos grupos: de bajo (mayor o igual de 21 puntos) o de alto riesgo (menos de 21 puntos), teniendo en cuenta que el máximo puntaje de la escala es 26 puntos¹,¹⁹. Esta escala se utiliza para establecer la terapia que debe administrarse en cada caso y además para definir si el paciente requiere un tratamiento oral o intravenoso²⁰.

Para los pacientes del grupo de bajo riesgo se ha encontrado que el 7% pueden desarrollar complicaciones, mientras que en los pacientes clasificados como de alto riesgo la cifra es del 49%¹³. Esta escala tiene un valor predictivo negativo del 83% y una baja sensibilidad para los pacientes que se encuentran estables, que varía entre el 34 y el 36%, además no suele ser útil para detectar algunas complicaciones como la bacteriemia, y suele tener limitaciones metodológicas⁶,²⁰.

El Índice Clínico de Neutropenia Febril Estable (CISNE) se utiliza para predecir las posibles complicaciones en los pacientes que tienen tumores sólidos en tratamiento con quimioterapia (de intensidad media a moderada) y se encontraban clínicamente estables, teniendo en cuenta que los pacientes podrían presentar desenlaces como arritmias, coagulación intravascular diseminada, abdomen agudo, shock, delirum, sangrado mayor e insuficiencia aguda de órgano⁶. Según este índice, los pacientes que tengan 0 puntos son clasificados como de riesgo bajo, de 1 a 2 puntos de riesgo intermedio y ≥ 3 puntos de riesgo alto de sufrir complicaciones; la diferencia entre el CISNE y la MASCC radica en que el primero se utiliza como una herramienta inicial en pacientes estables para evaluar y predecir si efectivamente esa condición es aparente o es la realidad del paciente, mientras que la clasificación MASCC hace una reclasificación de los pacientes que se encuentran gravemente enfermos²¹.

El modelo de riesgo de Lyman se realizó con una cohorte de más de 3,000 pacientes en donde se incluyeron variables sociodemográficas y variables clínicas; en los resultados se encontró que el 4% de los pacientes clasificados de bajo riesgo experimentó algún evento relacionado con complicaciones en comparación con los pacientes de alto riesgo, en quienes fueron el 34% los que experimentaron dichos eventos²².

También pueden ser utilizados: los criterios de sepsis, que se calculan con la puntuación para la evaluación secuencial de la falla orgánica (SOFA) o su forma rápida (q-SOFA) para identificar a los pacientes que se encuentren gravemente infectados; las guías de la Red Nacional Integral de Cáncer para el reconocimiento, tratamiento y prevención del cáncer y las guías de la Asociación Americana de Enfermedades Infecciosas para la identificación y manejo de los pacientes infectados²³.

Infecciones más frecuentemente asociadas

Las infecciones y la sepsis suelen ser las complicaciones más frecuentes e importantes de los pacientes que desarrollan neutropenia febril debido a la alta tasa de mortalidad que representan⁷. El riesgo de infecciones depende de diversos factores asociados a la quimioterapia, el uso de catéter venoso central, los patógenos que más frecuentemente se encuentran en el lugar y la estancia hospitalaria, en muchos casos la fiebre puede aparecer como el único signo de infección²⁴-²⁶. En la tabla 2 se presentan algunos de los factores de riesgo para desarrollar infecciones en este tipo de pacientes.

Se ha observado que dependiendo del tipo de malignidad suelen aparecer ciertas infecciones en específico, como por ejemplo la mayor prevalencia de infecciones por el virus del herpes zóster en pacientes con linfomas Hodgking o las infecciones fúngicas o bacterianas en los pacientes con linfomas y leucemias³. Se estima que cerca del 5 al 10% de los pacientes con neutropenia febril pueden desarrollar shock séptico, el 20 al 30% tiene un mayor riesgo de sepsis y aproximadamente un 50% pueden llegar a desarrollar algún síndrome séptico²⁷. Además, la mayoría de los microorganismos causantes de infecciones en los pacientes con neutropenia febril forman parte de la flora microbiana endógena²⁷.

Los bacilos gramnegativos, como Pseudomona aeruginosa, Klebsiella spp. y Escherichia coli son los que más frecuentemente se asocian a infecciones en los pacientes con neutropenia febril, mientras que entre los grampositivos se encuentra Staphylococcus aureus como el principal agente etiológico, seguido de los estafilococos coagulasa negativos y los estreptococos del grupo viridans¹⁰,²⁴. Los sitios donde regularmente se encuentran bacilos gramnegativos causando infecciones son el tracto gastrointestinal, pulmón y tracto urinario²⁸. El aislamiento de los microorganismos suele ser difícil y se estima que solo del 20 al 30% de los casos pueden ser documentados, además, las infecciones polimicrobianas o las causadas por microorganismos anaerobios suelen presentarse cuando hay enteritis, abscesos y otras situaciones especiales que predisponen al paciente a este tipo de invasiones⁶.

Las infecciones fúngicas suelen ser una causa muy importante de morbimortalidad en los pacientes oncológicos con neutropenia febril, siendo la aspergilosis invasora la más frecuente en los pacientes inmunocomprometidos, sobre todo con malignidades hematológicas²⁹; el diagnóstico se basa en los hallazgos histopatológicos, radiológicos y los signos y síntomas de los pacientes. Resulta vital que el inicio del tratamiento se haga de manera oportuna, sin embargo, las limitaciones que se tienen en cuanto al diagnóstico del Aspergillus y otros hongos que frecuentemente afectan a estos pacientes hacen que sea difícil que las metas terapéuticas se alcancen³⁰,³¹.

Resulta importante hacer un diagnóstico adecuado de las infecciones que pueden padecer los pacientes con neutropenia febril asociada a quimioterapia, puesto que puede conllevar ventajas como un tratamiento no extralimitado para los pacientes clasificados como de bajo riesgo, quienes usualmente pueden ser tratados ambulatoriamente y con antibióticos orales; también se evita el retraso en el inicio del tratamiento, que en muchos casos puede significar menos complicaciones para el paciente, y, por último, comporta un uso racional de los antibióticos, disminuyendo el riesgo de resistencia microbiana³².

Abordaje terapéutico: antibioticoterapia

El abordaje terapéutico de los pacientes inicia con las estrategias de prevención y promoción de la salud, el reconocimiento temprano de la infección o la sepsis si el paciente la presenta, hospitalización para un mejor monitoreo y control de síntomas y signos, inicio rápido de antibióticos y líquidos endovenosos de acuerdo con las necesidades y, por último, un diagnóstico oportuno y medidas de soporte vital¹⁷.

La terapia antibiótica empírica de amplio espectro administrada tempranamente ha demostrado una reducción en la mortalidad de los pacientes y previene el riesgo de complicaciones asociadas a la neutropenia febril. Se ha observado que si esta terapia es administrada con un máximo de 1 hora de haber empezado los síntomas suele ser más efectiva en reducir los desenlaces fatales para el paciente, sin embargo, por cada hora que se deje de dar luego de la identificación de la infección, incluyendo la sepsis, el riesgo de mortalidad aumenta hasta en un 7.9%¹⁴. La terapia de amplio espectro puede ser administrada hasta que los signos y síntomas de la neutropenia disminuyan, y se considera que los pacientes de bajo riesgo pueden ser tratados de manera ambulatoria y con terapia antibiótica oral³³,³⁴.

A pesar de la efectividad de la terapia antibiótica, los riesgos que esta conlleva incluyen interacciones medicamentosas con los fármacos utilizados en la quimioterapia, colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile, hospitalizaciones prolongadas que pueden llevar a la adquisición de patógenos nosocomiales, infecciones asociadas a catéter, toxicidad renal o hepática y alergias, entre otras²⁰,³³.

La primera línea de tratamiento recomendada como terapia empírica para los pacientes clasificados como de alto riesgo según la MASCC suele ser piperacilina/tazobactam, cefoperazona/sulbactam, o administrar antibióticos de amplio espectro en monoterapia como los carbapenémicos o las cefalosporinas de 3.^ay 4.^a generación como ceftazidima y cefepima, sin embargo siempre existe el riesgo de adquirir una resistencia a estos antibióticos³⁵-³⁸. En la tabla 3 se presentan estas opciones de tratamiento.

Prevención y pronóstico

Las estrategias de prevención y control para los pacientes suelen ser muy importantes y resultan vitales para el control de las complicaciones asociadas a la neutropenia febril, debido a que estas influyen en la morbilidad de los pacientes y predisponen a una mayor probabilidad de complicaciones que pueden llevar a la muerte si no son tratadas de manera adecuada. Los planes que se llevan a cabo como prevención primaria incluyen aspectos institucionales y administrativos como la vigilancia tanto intrahospitalaria como ambulatoria, aislamiento si es requerido, cuidados especiales con limpieza y precauciones de contacto, evitar el uso de antibióticos de amplio espectro si no son estrictamente necesarios y racionalizar el uso de glucocorticosteroides en dosis altas. Estas han demostrado ser estrategias que impactan al momento de aplicar el tratamiento correcto a los pacientes y prevenir futuras complicaciones¹⁷.

Las estrategias de prevención secundaria abarcan la profilaxis contra las infecciones fúngicas de los pacientes con síndromes mielodisplásicos y leucemia mielógena aguda, que se realiza con fluconazol, puesto que ha demostrado superioridad frente otros antifúngicos, mientras que si los pacientes tienen trasplante de células madres hematopoyéticas la mejor opción es la micafungina³⁹. Para las infecciones bacterianas la profilaxis de elección se hace con fluoroquinolonas, especialmente con ciprofloxacino, pues tienen como efecto la reducción de la severidad de los episodios infecciosos y la cantidad de estos⁴⁰,⁴¹.

Para los pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora las recomendaciones son administrar como profilaxis factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como el pegfilgrastim, el filgrastim y el lenograstim cuando el riesgo de neutropenia febril supera el 20%, estos pueden ser administrados luego de los episodios de neutropenia febril y como una alternativa al uso de antibióticos como profilaxis por el riesgo de resistencia bacteriana, y suelen ser beneficiosos porque se ha visto que disminuyen de uno a dos tercios el riesgo de rehospitalización, la incidencia y posibles desenlaces fatales de la neutropenia⁴²-⁴⁵. El mecanismo de acción de este factor es actuar sobre la médula ósea, favoreciendo que haya producción, diferenciación y activación de los neutrófilos, de esta manera se evita que haya neutropenia y se destaca que estos medicamentos se utilizan como parte de una estrategia de prevención secundaria, es decir, luego del episodio de neutropenia febril⁴⁶.

El pronóstico de los pacientes que desarrollan neutropenia febril depende de ciertas condiciones que pueden predisponer a complicaciones, como son la edad, la condición clínica en la que llega a la consulta, la oportunidad de la terapia antibiótica y los perfiles de resistencia, los focos infecciosos y la duración de la neutropenia, entre otros factores; es de suma importancia tenerlos en cuenta en el momento de evaluar a un paciente, puesto que el tratamiento puede hacer la diferencia entre la vida y la muerte⁴⁷.

Conclusión

Las infecciones asociadas a la neutropenia febril suelen ser de gran importancia debido a que son las principales complicaciones y además conllevan al aumento de la morbimortalidad que se presenta, tanto en pacientes adultos como en niños. Resulta vital que la atención se logre de manera oportuna y que el tratamiento antibiótico de amplio espectro sea iniciado en el tiempo estipulado para que las posibles complicaciones no afecten de manera fatal al paciente.

Es importante continuar estudiando la neutropenia febril asociada a quimioterapia y las infecciones más asociadas a esta, para que se pueda evaluar si los tratamientos y profilaxis planteadas están siendo efectivas en cuanto a la reducción de la mortalidad y complicaciones posteriores al cuadro clínico, y replantear si es pertinente mejores estrategias terapéuticas para los pacientes oncológicos que desarrollan infecciones de todo tipo que afectan su calidad de vida y empeoran su estado actual.