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INTRODUCCIÓN
La Organización Mundial de la Salud declaró, en marzo 2020, el inicio de la pandemia por enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que había comenzado en diciembre 2019 en China. Desde entonces, y hasta el 22 de junio de 2022, el virus ha mutado e infectado a más de 541,169,740 personas y causado la muerte de 6,323,740 millones personas alrededor del mundo. Esta enfermedad ha implicado grandes costos sanitarios y repercusiones socioeconómicas1-6.
En México, para la misma fecha, se ha alcanzado la cifra de 5,891,589 casos confirmados y 325,458 defunciones, con una de las tasas de letalidad más altas del mundo (5.5%)6.
La enfermedad se manifiesta como una infección respiratoria aguda, que puede variar desde una infección asintomática hasta una neumonía grave. Los síntomas aparecen entre los días 2 y 14 de la exposición al contagio. Las personas presintomáticas pueden infectar uno o dos días antes de iniciar el cuadro. En los casos leves, la recuperación toma dos semanas; pero la enfermedad grave puede durar más de seis semanas y conlleva un elevado riesgo de intubación y muerte1,2,5–8.
Se ha reportado por diversos autores que la edad avanzada, pertenecer al sexo masculino y algunas comorbilidades como hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, obesidad y enfermedades cardiovasculares están relacionados fuertemente con cuadros graves y muerte por COVID-198-12. También, se ha asociado la gravedad de los pacientes con la elevación de diversos marcadores inflamatorios (dímero D > 1 mcg/ml, proteína C reactiva [PCR] > 200 e interleucina 6 [IL-6], entre otros). No obstante, resulta difícil determinar con oportunidad el grado de riesgo de mortalidad de los pacientes, al ingresar a urgencias con neumonía por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2)1,2,8–14.
El objetivo de esta investigación fue identificar los factores pronósticos asociados a gravedad y muerte de sujetos hospitalizados con neumonía por COVID-19.
MATERIAL Y MÉTODOS
Este es un estudio transversal, analítico, prospectivo, con pacientes ingresados en el Hospital Lic. Adolfo López Mateos, del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), Ciudad de México, con diagnóstico de neumonía por COVID-19. Se incluyeron hombres y mujeres, mayores de 18 años, con oximetría entre 70 y 90% al ingreso hospitalario, no intubados; se excluyeron aquellos con enfermedades psiquiátricas. Se utilizó un registro de datos compuesto de variables agrupadas en áreas: a) sociodemográficas; b) comorbilidades como diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial sistémica, obesidad, neumopatías, insuficiencia renal y cáncer; c) complicaciones como descontrol metabólico, intubación endotraqueal y falla orgánica múltiple; y d) la variable desenlace: defunción o alta hospitalaria.
Se revisaron semanalmente los expedientes de los pacientes hospitalizados y se registró en Excel 2019 la información relacionada con oximetría de pulso, medicamentos administrados, estudios de imagen y resultados de laboratorio: ferritina, PCR y cortisol. Todos los parámetros de laboratorio fueron medidos entre el día 4 y 7 de estancia hospitalaria, mientras que la oximetría de pulso fue registrada desde el ingreso hospitalario. Posteriormente, se exportó la información al software SPSS v26. Se efectuaron pruebas de distribución normal a la muestra y se realizó análisis univariante para describir las características de las variables sociodemográficas y clínicas. Para el análisis bivariante se aplicaron pruebas no paramétricas para estimar diferencias y chi cuadrada (x2) de independencia para determinar la asociación entre variables. Adicionalmente, se realizó un análisis discriminante multivariante; la variable dependiente fue el desenlace del paciente (muerte o alta hospitalaria). Las variables independientes fueron: edad, PCR, ferritina, saturación de oxígeno al ingreso y presencia de comorbilidades (diabetes mellitus, hipertensión arterial, obesidad, neumopatías, insuficiencia renal y cáncer).
El proyecto fue registrado y aprobado por los comités y comisiones de ética e investigación: Progress Report, Sri Lanka Clinical Trials, con número de registro SLCTR SLCTR/2020/026; Organización Mundial de la Salud, Universal Trial Number U1111-1259-9918; Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Medicina, FM/DI/084/2020, e Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, 062-1-2020.
RESULTADOS
Se reclutaron 134 pacientes, en el periodo de diciembre de 2020 a mayo de 2021. Fue necesario suspender el reclutamiento de sujetos, debido a que la mayoría estaban vacunados contra COVID-19. De ellos, se eliminaron 23 por alta voluntaria, traslado a otros hospitales o por defunción antes del día cuatro de hospitalización, quedando 111 sujetos, un 59.5% de ellos hombres; edad promedio 58.09 ± 10.88 años, rango 32 a 85. El 73.9% estaba casado o en unión libre. Promedio de escolaridad 12.15 ± 3.97 años, rango 6-22. La religión predominante fue católica, con un 86.5%.
De los 111 pacientes, 59 (53.1%) tenían diabetes mellitus tipo 2; de ellos, 42 presentaron complicaciones (71%) (prueba binomial p = 0.002), de los cuales fallecieron 12(29%), mientras que 30 (71%) sobrevivieron, (p = 0.008). La segunda comorbilidad más frecuente fue la hipertensión arterial (n = 57); fallecieron 14 (25%), y sobrevivieron 43 (75%), prueba binomial p = 0.0001. La comparación entre los 22 (39%) pacientes hipertensos no complicados y los 35 hipertensos complicados (61%) no mostró diferencia estadísticamente significativa (p = 111). Del total de la muestra fallecieron 30 pacientes (27%)
Las complicaciones más importantes fueron: descontrol metabólico 36.7%; intubación endotraqueal 16.5%; falla orgánica múltiple 11.5%; y otras complicaciones como insuficiencia renal, isquemia, etc. 2.9%. Solo un tercio de la muestra, el 32.4%, no presentó complicaciones. También se identificó que 13 (43%) pacientes, aparentemente sanos, previo a la neumonía por COVID-19, presentaron complicaciones; el resto no (p = 0.585). No se mostraron diferencias significativas con el grupo que no las presentó. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la presencia de complicaciones por grupos de edad (Tabla 1).
Tabla 1. Complicaciones por grupo de edad
| Complicaciones | Grupo de estudio | |||
|---|---|---|---|---|
| 15-59 años | 60-85 años | Total | p* | |
| Intubación | 09 (0.391) | 14 (0.609) | 23 | 0.405 |
| Descontrol Metabólico | 24 (0.470) | 27 (0.530) | 51 | 0.780 |
| Falla orgánica múltiple | 06 (0.375) | 10 (0.625) | 16 | 0.454 |
| Ninguna | 28 (0.622) | 17 (0.378) | 45 | 0.135 |
*Prueba Binomial (proporción de prueba = 0.50)
Los valores promedio de los marcadores inflamatorios fueron: cortisol 8.97 ± 12.48, rango 0-63.4 (6.2-19.4 mg/dl); PCR 7.68 ± 7.28, rango 0.10-34.4 (0.00-0.5 mg/dl) y ferritina 974.49 ± 798.67, rango 52-4,904 (hombres 30-400 mg/dl y mujeres 13-150 mg/dl). Posteriormente, se compararon estos marcadores para la variable desenlace, encontrando que la media de PCR asociada a muerte fue de 13.14 ± 8.75 con rango de 0.70 a 34.40. Por su parte, los pacientes que fueron egresados por mejoría presentaron promedio de 5.81 ± 5.67 con rango de 0.10 a 25.00. Dado que las distribuciones individuales de cada grupo no presentaron distribución normal, se usó la prueba U de Mann-Whitney, con diferencias significativas (p = 0.0007). No existieron diferencias en los valores de ferritina (p = 0.404) para pacientes fallecidos o dados de alta (Tabla 2).
Tabla 2. Valores de ferritina y proteína C reactiva según desenlace
| Desenlace | N | Mínimo | Máximo | Media | Desviación estándar | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Muerte | Ferritina** | 21 | 152,0 | 2000,0 | 819,714 | 569,4672 |
| PCR* | 23 | 0,70 | 34,40 | 13,1435 | 8,75146 | |
| N válido (por lista) | 17 | |||||
| Alta | Ferritina** | 61 | 52,0 | 4904,0 | 1027,781 | 861,2658 |
| PCR* | 67 | 0,10 | 25,00 | 5,8149 | 5,67358 | |
| N válido (por lista) | 53 | |||||
**: p = 0.404; *: p < 0.0007.
Para el análisis discriminante de la variable desenlace se calculó el modelo con el método de inclusión por pasos con cinco variables independientes: edad, PCR, ferritina, saturación de oxígeno al ingreso y presencia de comorbilidades (diabetes mellitus, hipertensión arterial, obesidad, neumopatías, insuficiencia renal y cáncer). En la tabla 3 se muestran los resultados del análisis de varianza univariante (ANOVA) como medida de detección para identificar si los grupos difieren en las variables de clasificación seleccionadas. Las variables significativas fueron únicamente dos.
Tabla 3. Prueba de igualdad de medias de grupos (Anova)
| Variables | Lambda de Wilks | F | df1 | df2 | p |
|---|---|---|---|---|---|
| Saturación de O2 al ingreso | 0.943 | 4.074 | 1 | 68 | 0.048 |
| Ferritina | 0.985 | 1.021 | 1 | 68 | 0.316 |
| PCR | 0.817 | 15.224 | 1 | 68 | 0.000 |
| Edad en años | 0.981 | 1.290 | 1 | 68 | 0.260 |
| Comorbilidades | 0.995 | 0.311 | 1 | 68 | 0.579 |
Las dos variables más importantes en el modelo, y que resultaron significativas en el estudio, fueron: 1) la proteína C reactiva, y 2) la saturación de oxígeno al ingreso, las cuales se muestran en la tabla 4.
Tabla 4. Análisis discriminante. Variables significativas en el modelo de inclusión por pasos (entradas/eliminadas a, b, c y d)
| Escalón | Variable | Lambda de Wilks | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estadístico | df1 | df2 | df3 | F exacta | |||||
| Estadístico | df1 | df2 | p | ||||||
| 1 | PCR | 0.817 | 1 | 1 | 68.000 | 15.224 | 1 | 68.000 | 0.000 |
| 2 | Saturación de O2 al ingreso | 0.767 | 2 | 1 | 68.000 | 10.195 | 2 | 67.000 | 0.000 |
En cada paso se entra la variable que minimiza la lambda de Wilks global.
a. El número máximo de pasos es 14.
b. La F mínima parcial para entrar es 3.84.
c. La F máxima parcial para eliminar es 2.71.
d. El nivel F, la tolerancia o VIN no suficiente para un cálculo adicional.
df: grados de libertad; F: Fisher, cociente de dos varianzas; p: grado de significación; PCR: proteína C reactiva; VIN: .
Variables significativas en el modelo de inclusión por pasos del modelo (entradas/eliminadasa,b,c,d): el valor relativo o peso específico de la variable PCR fue mayor, determinado por el estadístico lambda de Wilks en el modelo utilizado (Tabla 5).
Tabla 5. Variables discriminantes en el modelo
| Escalón | Tolerancia | F para eliminar | Lambda de Wilks | |
|---|---|---|---|---|
| 1 | PCR | 1.000 | 15.224 | |
| 2 | PCR | 0.994 | 15.450 | 0.943 |
| Saturación de O2 al ingreso | 0.994 | 4.403 | 0.817 | |
F: Fisher, cociente de dos varianzas; PCR: proteína C reactiva.
Se realizó análisis estratificado de la variable saturación de oxígeno al ingreso hospitalario, dividida en tres grupos: grupo 1, sujetos con hipoxemia 70-74%; grupo 2, 75-80%; y grupo 3, con saturación de 81-89%. Dicha variable se cruzó con el desenlace. Se encontraron diferencias significativas x2: 7.49 (p = 0.024), la oximetría entre 70-74% comparada con otros valores superiores mostró mayor mortalidad (46.4 contra 25.0 y 18.6% de los otros dos grupos).
DISCUSIÓN
En la población estudiada, el incremento de la PCR entre el cuarto y séptimo día y la saturación de oxígeno inferior al 80% al ingreso hospitalario, resultaron las variables que más tempranamente y de forma significativa se asociaron al 71% de las muertes por COVID-19. Estos resultados, al respecto de la PCR, son similares a lo encontrado por Liu et al. en China, que reportaron una asociación directa entre gravedad por SARS-CoV-2 y valores elevados de interleucina 6 (> 32.1 pg/ml, 67%) y PCR (> 41.8 mg/l, 65%), aunque con valores más altos de esta última15. De igual modo, Petrilli encontró en 5,279 sujetos atendidos, en 260 centros de consulta externa y cuatro hospitales de Nueva York, una asociación entre la elevación de marcadores inflamatorios como la troponina, la PCR y el dímero D, con la evolución a cuadros severos8.
Respecto de la oximetría de ingreso, en un estudio retrospectivo realizado por Yang, con expedientes de sujetos fallecidos por SARS-CoV-2 en 29 hospitales de Beijing, encontraron una mediana de saturación de oxígeno del 85.1% de ingreso7, mientras que en el estudio de Langone Health de Nueva York la oximetría de ingreso asociada con mayor mortalidad fue inferior al 88%8.
Las comorbilidades y edad avanzada resultaron no asociadas a las mismas condiciones de gravedad y fallecimiento, salvo la diabetes mellitus en el análisis univariante. La diabetes mellitus se asoció significativamente a los cuadros más graves y complicaciones mortales de los sujetos con neumonía por SARS-CoV-2, lo que coincide con lo reportado por muchos otros autores, describiendo a esta enfermedad como predictora de neumonías más severas y tasas de mortalidad más altas que en la población general1–3,7,8,11. Los pacientes diabéticos tienen resultados de laboratorio que reflejan afectación de diversos marcadores inflamatorios, neutrófilos y de algunas enzimas hepáticas y cardiacas, disminución de linfocitos, hemoglobina y albúmina, lo que revela el daño multiorgánico a pulmones, corazón, páncreas, hígado y riñón, que contribuye al rápido deterioro del estado de salud3,16. Estudios post mortem realizados por Sathish encontraron lesión pancreática, respuesta inflamatoria excesiva y elevación de la PCR, llegando a la conclusión de que la infección por SARS-CoV-2 daña las células beta pancreáticas y podría ser diabetogénica en sí misma1.
La hipertensión arterial no controlada se ha descrito como una de las principales comorbilidades asociadas a cuadros severos y muerte9,17-19. Se ha descrito que los pacientes hipertensos tienen niveles más altos de leucocitos, neutrófilos, creatinina, enzimas cardiacas, PCR, procalcitonina, dímero D, IL 6 y 10, lo que sugiere daño renal, cardiaco e inmunitario8,18. Las principales complicaciones en hipertensos son: lesión renal aguda, cardiaca y choque1,4,20–24. A pesar de que muchos reportes aluden a la asociación entre hipertensión arterial y cuadros graves, los hallazgos encontrados en esta investigación coinciden con los del Ministerio de Sanidad en España y lo reportado por Petrilli, en que no hay una relación significativa entre esta y la presencia de cuadros graves o mortales8,11.
Las principales complicaciones encontradas fueron descontrol metabólico, ventilación mecánica asistida y falla orgánica múltiple. En el caso de la ventilación mecánica asistida, se requirió esta muestra en el 16.5% de los sujetos hospitalizados, superior al 10% reportado en el Hospital Yin-Tan de Wuhan, China19, aunque otros hospitales de ese país lo señalaron con el 2.3%. Dichos datos contrastan con lo publicado en el estudio del sistema sanitario Langone Health en Nueva York, la cual llegó al 23.6% de sujetos intubados8
Finalmente, la mortalidad hospitalaria reportada en esta investigación fue del 27%, similar a lo encontrado en el estudio del sistema Langone Health, que reportó tasas que oscilaban entre el 24.3 y el 30.5%8. Por el contrario, en el hospital Yin-Tan de Wuhan fue del 15% en 202019.
El estudio tiene algunas limitaciones, comenzando por el pequeño número de la muestra, derivado de dos factores principales: a) fue un estudio unicéntrico; y b) el reclutamiento de sujetos se vio interrumpido por la aplicación de inmunizaciones contra SARS-CoV-2, la mayoría de las personas que llegaban con neumonía al hospital ya estaban vacunados con una o dos dosis. Por otro lado, fue difícil obtener datos completos de muchos pacientes, debido a factores como: malas condiciones clínicas, falta de reactivo (como fue el caso del dímero D), y falta de peso y talla para calcular el índice de masa corporal, entre otros.
CONCLUSIONES
La oximetría de ingreso menor al 80% y la elevación de la PCR en los primeros días de hospitalización tienen una asociación significativa con la gravedad y muerte por COVID-19, de manera que pueden servir —juntas—, como variables predictoras de gravedad y probable desenlace fatal en estos pacientes. De igual manera, la diabetes mellitus es un predictor independiente de cuadros críticos y posible desenlace fatal, no así la hipertensión arterial.
FINANCIAMIENTO
La presente investigación no ha recibido ninguna beca específica de agencias de los sectores públicos, comercial o con ánimo de lucro.
RESPONSABILIDADES ÉTICAS
Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
