Antecedentes históricos y epidemiología

La descripción de un problema hemorrágico ligado al sexo es reconocido desde el siglo II a. C. plasmado en el Talmud¹, acerca de los cuidados en los varones recién nacidos al ser circuncidados si existía el antecedente de hemorragia en hermanos varones. En el siglo xvii se describe como «la enfermedad de la realeza», al ser transmitida por la reina Victoria a los descendientes de los tronos de Gran Bretaña, Alemania y España. El caso más reconocido afectó a Alexei, hijo de Alexandra (nieta de la reina Victoria) y el último zar de Rusia, Nicolás II². En 1803 John Conrad Otto, médico de Filadelfia, publicó el primer artículo reconociendo un padecimiento hemorrágico familiar que afectaba principalmente a hombres. El término de hemofilia, del griego hemo «sangre» y filia «amor», se publicó en 1824 por Hopff. En 1947, el Dr. Alfredo Pavlosky, de Buenos Aires (Argentina), distinguió los dos tipos de hemofilia hereditaria.³

La incidencia mundial de HA es de 1/5,000 varones nacidos y de 1 en 30,000 para HB. Actualmente se calcula que existen 400,000 PcH en el mundo. El primer reporte mundial con información demográfica, de tratamiento y complicaciones de las PcH fue publicado en 1999 por la Federación Mundial de Hemofilia (en delante WFH, por sus siglas en inglés: World Federation Hemophilia) bajo la denominación de Annual Global Survey, que en la última publicación con datos del 2018, informó de un total de 210,454 PcH, con una distribución por severidad de acuerdo al ingreso económico, que se describe en la tabla 1. En México se reportaron un total de 5,814 casos: 4,761 con hemofilia A y 724 con hemofilia B, con un predominio de población mayor de 19 años (Tablas 2 y 3) y sin definición del tipo de hemofilia en 329 casos.⁴

Fisiopatología

La hemofilia A y B son enfermedades hemorrágicas de carácter hereditario recesivo ligadas al sexo en el 70% de los casos (el resto de los casos son consecuencia de mutaciones espontáneas de novo), con afección prácticamente exclusiva del sexo masculino por su genotipo XY,¹ debido a que los genes que codifican para los factores VIII y IX están localizados en el brazo largo del cromosoma cromosoma X que determina el sexo, en las posiciones Xq28 y Xq27, respectivamente.⁵ Se han descrito más de 4,000 variantes patogénicas en estos genes que causan una disminución cuantitativa-cualitativa en la expresión y actividad proteica de los factores de coagulación.⁶

Para fines didácticos los defectos genéticos del FVIII se pueden describir en tres grupos: 1) rearreglos genéticos, como la inversión del intrón 22, que se presenta en el 45% de los pacientes con hemofilia severa y es causada por recombinación homóloga entre la secuencia 9.5 kb y dos regiones homologas extragénicas, así como la inversión del intrón 1, que se presenta en el 1-2% de los casos severos; 2) inserciones o deleciones de secuencias genéticas, y 3) sustitución de una sola base de ADN que involucra las mutaciones de sentido falso (missense), sin sentido (nonsense) o cambios del marco de lectura (frameshift). En las figuras 1-3 se describen las alteraciones cromosómicas en HA dependiendo de su severidad, donde predomina la mutación puntual, seguida de las deleciones, duplicaciones e inserciones. En pacientes con HB las mutaciones puntuales se presentan en la mayoría de los casos, seguidas de las deleciones, inserciones y duplicaciones (Figs. 4-6).⁷

Figura 1 Mutaciones en hemofilia A severa (adaptada de Miller, et al., 2011⁷). 

Figura 2 Mutaciones en hemofilia A moderada (adaptada de Miller, et al., 2011⁷). 

Figura 3 Mutaciones en hemofilia A leve (adaptada de Miller, et al., 2011⁷). 

Figura 4 Mutaciones en hemofilia B severa (adaptada de Miller, et al., 2011⁷). 

Figura 5 Mutaciones en hemofilia B moderada (adaptada de Miller, et al., 2011⁷). 3´UTR: untranslated region (región no traducida de un gen). 

Figura 6 Mutaciones en hemofilia B leve (adaptada de Miller, et al., 2011⁷). 5´UTR: untranslated region (región no traducida de un gen). 

Patrón de herencia

En la figura 7 se señala el patrón de herencia clásico de hemofilia, donde se concluye que todas las hijas de un paciente hemofílico (XY) son portadoras obligadas al heredar el cromosoma X afectado, los descendientes varones serán sanos al recibir el cromosoma Y normal del padre (XY). Para el caso de mujeres portadoras (XX), en cada embarazo existe un riesgo del 25% de concebir un hijo varón afectado (hemofílico), un 25% de concebir una hija portadora y el 50% de probabilidad restante de tener un hijo o hija no afectados. En términos generales, el 50% de los descendientes varones y el 50% de las hijas de madres portadoras serán hemofílicos o portadoras, respectivamente.¹

Figura 7 Patrón de herencia en hemofilia. Se señala en color rojo el cromosoma X afectado y en azul los cromosomas no afectados. 

Desde el punto de vista genético, la mujer recibe doble información (paterna y materna) del cromosoma X. Durante el periodo embrionario se presenta una inactivación al azar de uno de los dos cromosomas X, fenómeno biológico conocido como lionización, de tal manera que las portadoras tendrán en promedio un 50% de células que expresan el alelo normal⁸ para la síntesis del factor implicado, cantidad suficiente para mantener el nivel del factor alrededor del 50% de actividad (rango: 22-116 UI/dl) y cursar asintomáticas;¹ sin embargo, en ocasiones la lionización no es al azar y se produce una inactivación extrema del cromosoma X, lo que genera una doble población celular en donde la mayoría de las células somáticas tienen inactivado el cromosoma X con el gen normal, ocasionando una menor expresión del factor de coagulación y generando el concepto de «portadoras con niveles bajos», con manifestaciones hemorrágicas semejantes a un hemofílico leve o moderado y/o menorragia. El mismo fenómeno de lionización del cromosoma X es el responsable de los niveles bajos de factor VIII o IX en mujeres con síndrome de Turner o mosaicismo del cromosoma X. Aunque la hemofilia es un padecimiento que se manifiesta en el varón hemicigótico y la mujer heterocigótica es portadora ^(ídem) y generalmente asintomática, en teoría una mujer puede ser hemofílica si el padre es hemofílico y la madre portadora.

Con los antecedentes genéticos mencionados es pertinente mencionar algunos aspectos relevantes de las portadoras de acuerdo con los antecedentes familiares. Se definen como portadoras obligadas a: a) las hijas de una PcH; b) la madre de un varón con hemofilia y con antecedentes familiares; c) la madre de un hemofílico y con un familiar portador del gen de hemofilia, y d) madres de dos o más varones con hemofilia. Las portadoras probables son: a) todas las hijas de una portadora; b) la madre de un hemofílico sin antecedente familiar de hemofilia, y c) hermanas, madres, abuelas maternas, tías, sobrinas y primas de portadoras obligadas.

Alteración de la hemostasia en hemofilia

La coagulopatía de la PcH es consecuencia de la incapacidad para magnificar, controlar y mantener la generación de trombina por la deficiencia del FVIII o el FIX. La generación de trombina se posiciona como un evento de alto valor biológico-fisiológico al ser parte esencial del complejo molecular responsable de la fase fluida de la hemostasia. Al presentarse una lesión tisular, el FIX activado (FIXa) se une al FVIII activado (FVIIIa) sobre una capa lipídica rica en factor tisular (FT) formando el complejo «diezasa intrínseco», el cual tiene la capacidad de generar el 90% de la trombina ante un daño tisular, con una eficiencia 10⁶ veces mayor que los FVIII y FIX de manera aislada (Fig. 8). Este complejo supera en 50 veces al complejo «diezasa extrínseco» (con alto contenido de FVIIa) para la activación del FX en FXa, con la subsecuente activación del factor II (protrombina) en trombina, la cual convierte el fibrinógeno soluble (factor I) en fibrina (insoluble).¹ Esta descripción sencilla de un segmento específico de la hemostasia explica cómo la ausencia de los factores VIII y IX se manifiesta clínicamente con eventos hemorrágicos clásicos de la PcH.

Figura 8 Fase fluida de la hemostasia (adaptada de García-Chávez, et al., 2013¹). 

Diagnóstico y clasificación

Se debe sospechar de hemofilia en un varón que presenta un sangrado prolongado y excesivo, no relacionado con la magnitud del trauma y/o una hemorragia que se presenta horas después de la lesión o de tipo recidivante. En las pruebas de coagulación primarias, el número de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP), el tiempo de trombina (TT) y el fibrinógeno serán normales, con un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) prolongado, lo cual se describe más delante. Las manifestaciones hemorrágicas de la PcH A o B son indistinguibles desde el punto de vista clínico, por lo que es necesario identificar el factor deficiente para la reposición específica de este. El diagnóstico definitivo se basa en la cuantificación de los factores de coagulación. La Organización Mundial de la Salud definió que una unidad internacional (UI) es la actividad del factor presente en 1 ml de plasma y dependiendo de la nomenclatura de cada lugar se puede expresar de manera equivalente como: 1 UI/dl, 0.01 UI/ml o 1%. La severidad de la hemofilia se clasifica de acuerdo con la actividad del nivel plasmático circulante sin tratamiento de FVIII o FIX en severa, moderada o leve (Tabla 4).⁹

Estudios de laboratorio

Los estudios de hemostasia tienen un papel fundamental en el diagnóstico y seguimiento de la PcH. El aseguramiento de calidad de estas pruebas incluye el control de calidad interno y externo, así como el control de los factores que pueden influir en las diferentes etapas del procesamiento de las pruebas, como la fase preanalítica, donde ocurren más del 70% de los errores de laboratorio (requisición de exámenes realizada por el médico, registro correcto del estudio solicitado, preparación, recolección y toma de muestra). Lo anterior tiene relevancia al considerar que las pruebas de coagulación son excepcionalmente susceptibles a los cambios de temperatura, en particular por la termolabilidad del FVIII.

A continuación se especifican los aspectos relevantes en el procesamiento de estudios de laboratorio de la PcH y una breve descripción de los hallazgos en los estudios de tamizaje, confirmatorios y para detección de inhibidores en hemofilia.¹⁰-¹²

DETECCIÓN DE ANTICUERPOS (INHIBIDORES) ANTI-FACTOR VIII Y ANTI-FACTOR IX

Los anticuerpos anti-FVIII o anti-FIX son aloanticuerpos de tipo inmunoglobulina (Ig) G con actividad neutralizante (inhibidor) o no neutralizante de la actividad del factor de coagulación y representan una complicación grave de la terapia sustitutiva con concentrado de factor de coagulación (CFC), por lo que son más frecuentes en PcH severa. Se deben sospechar en pacientes con respuesta clínica inadecuada a la administración del factor deficiente, particularmente si había respondido con anterioridad y/o un cambio en el fenotipo hemorrágico.¹²

La confirmación de inhibidor y la cuantificación del título se realiza mediante el ensayo Bethesda o su modificación Bethesda-Nijmegen, este último con mayor sensibilidad y especificidad, el cual consiste en mezclar volúmenes iguales del plasma problema con plasma normal, incubación a 37 °C por 2 horas y medir la actividad residual del factor en la mezcla, utilizando como control un plasma libre de factor VIII o IX. Por definición, una unidad Bethesda (UB) es el título de inhibidor que neutraliza el 50% de actividad del factor en un mililitro de plasma.

Si después de la incubación el factor residual equivale al 100% del nivel en la muestra control, entonces el nivel de inhibidor es cero. Si el FVIII residual equivale al 50 o al 25% del control, el nivel de inhibidor es de 1 o 2 UB, respectivamente (Fig. 9). En caso de resultado menor al 25%, el plasma del paciente se somete a diversos grados de dilución hasta que el resultado pueda leerse en la gráfica y el resultado se multiplica por el grado de dilución para expresarlo en UB. Por ejemplo, si una mezcla de plasma se diluye 1:5 antes de incubación y el factor residual es 50%, o una unidad, 1 x 5 = 5 UB.¹³,¹⁴

Figura 9 Correlación entre factor VIII residual y unidades Bethesda (tomada de Diagnóstico y tratamiento de inhibidores de los factores VIII y IX, 2004¹³). 

Recomendación: realizar la búsqueda de inhibidores mediante la técnica de Bethesda-Nijmegen en los pacientes sin exposición previa al factor de coagulación (PUP, por sus siglas en inglés: previously untreated patients) a los 20, 50, 100 y 150 días de exposición (DE; se define como DE a la infusión de FVIII o IX administrada en 24 h).

En pacientes previamente tratados con factores de coagulación (en delante PTP, por sus siglas en inglés: previously treated patients) realizar la búsqueda de inhibidor en caso de cambios en el fenotipo hemorrágico y previo a cirugías programadas.

Diagnóstico diferencial

Una vez documentada la disminución de FVIII las posibles causas son: HA congénita, Hemofilia A adquirida (HAA) o enfermedad de von Willebrand (EvW) tipo 2N, por lo que se debe realizar un diagnóstico diferencial entre estas patologías, considerando las características clínicas del patrón hemorrágico, edad de presentación, antecedentes hereditarios, resultados de estudios básicos de coagulación (Tabla 5) y panel de EvW (por lo menos antígeno y multímeros de von Willebrand, y cofactor de ristocetina).

Diagnóstico genético

La información genética de la PcH representa una herramienta útil para predecir el riesgo del desarrollo de inhibidores y facilita la asesoría prenatal en portadoras.⁵ Para las PcH A los primeros estudios de tamizaje genético son la búsqueda de inversión del intrón 22 y el intrón 1; en caso de no detectarse alguna de estas estas alteraciones se realiza la secuenciación completa del gen del FVIII. Para la HB se realiza la secuenciación de los ocho exones del gen del FIX para la detección de mutaciones o deleciones.¹⁰

El estudio genético de portadoras puede ser complejo, en estos casos la secuenciación de los genes del FVIII y IX es el estudio de elección que permite detectar el rearreglo genético con una confiabilidad del 99%.¹⁵ Alrededor del 80% de las madres de un caso esporádico pueden ser portadoras de una mutación y en el 20% restante de los casos no se detecta alguna mutación y puede ser secundario a mosaicismo.

El diagnóstico prenatal es parte integral de los cuidados a las portadoras de hemofilia y es de relevancia para la culminación del embarazo. Los estudios incluyen técnicas no invasivas para el producto, como son la determinación del sexo del producto mediante el análisis del ADN fetal en sangre materna (factible en el primer trimestre del embarazo) o por ultrasonido desde las 15 semanas de edad gestacional (SEG), los cuales no son concluyentes, o bien, mediante métodos invasivos como el muestreo de las vellosidades coriónicas entre las 10-12 SEG o la amniocentesis, la cual se puede realizar entre las semanas 15 a 18 de embarazo. Si el cariotipo es 46 XY se pueden realizar los estudios genéticos del DNA extraido. La cordocentesis (muestra del cordón umbilical percutánea), que se emplea entre las 18-21 SEG es útil para determinación de FVIII y/o IX.¹⁶

Recomendación: aquellos centros que dispongan de los recursos diagnósticos deben de realizar el perfil genético de la PcH, iniciando con la búsqueda de la inversión 1 y la 22 para el caso de HA, en caso negativo realizar la secuenciación completa del gen del FVIII. Para HB realizar la secuenciación del gen del FIX, así como en las portadoras y/o el envío de muestras para protocolos de investigación.

Manifestaciones clínicas

El fenotipo clínico de la PcH es la tendencia a la hemorragia, lo cual se correlaciona con el nivel de actividad del factor de coagulación circulante (Tabla 4). En la PcH severa el 90% presenta un sangrado anormal en el primer año de vida. El principal sitio de sangrado ocurre en el sistema musculoesquelético, como se describe en la tabla 6. La hemartrosis es la principal manifestación hemorrágica en la PcH, se describe clínicamente como una sensación de «hormigueo» o «aura» en la articulación que precede a los signos clásicos de calor, edema, dolor y limitación del rango de movimiento. La presencia de tres o más sangrados espontáneos en una articulación en un periodo consecutivo de seis meses se define como «articulación blanco», la cual presenta cambios progresivos e irreversibles como deformación, limitación al movimiento y dolor crónico que pueden ameritar manejo quirúrgico e importante terapia de rehabilitación.

Toda hemorragia en la PcH es grave, sin embargo existen áreas anatómicas que ponen en riesgo la vida y ameritan de tratamiento inmediato (Tabla 7). La hemorragia intracraneal (HIC), ya sea espontánea o posterior a un traumatismo leve, es la principal causa de muerte, por lo que toda PcH y sospecha clínica de HIC debe tratarse con la aplicación inmediata de CFC antes de cualquier procedimiento diagnóstico. El sangrado en cuello o garganta y a nivel gastrointestinal representan también una urgencia en la PcH, por el riesgo de formación de un hematoma retrofaríngeo que pueda ocluir la vía aérea o de choque hipovolémico, respectivamente. En este punto es pertinente mencionar al hematoma del iliopsoas, caracterizado en sus formas graves por una hemorragia masiva retroperitoneal y manifestado con un dolor en ingle o fosa iliaca y una posición antálgica de flexión de cadera ipsilateral que en ocasiones es confundido con cuadros apendiculares, retrasando el manejo específico y favoreciendo las potenciales complicaciones.¹²

Manejo multidisciplinario

La atención adecuada de las diversas necesidades de la PcH y de su familia es mediante la intervención de un equipo multidisciplinario integrado por enfermería, psicología, nutrición, ortopedia, rehabilitación, estomatología, terapia ocupacional, trabajo social y genética, coordinados por el hematólogo y en apego a las guías nacionales de tratamiento. Todos los miembros del equipo deben tener experiencia y capacidad para tratar los trastornos de la coagulación y estar disponibles para atender a los pacientes en tiempo y forma. Deberá existir la infraestructura de un centro de tratamiento para hemofilia destinado a la atención de emergencias en todo momento, con acceso a estudios de laboratorio específicos (determinación de factores de coagulación e inhibidores), así como a los medicamentos y CFC necesarios.

El equipo multidisciplinario orientará a paciente y familiares sobre los síntomas precoces de una hemorragia con el objetivo de otorgar el tratamiento oportuno, y capacitará sobre la conservación, preparación y técnica de aplicación de los factores de coagulación, estableciendo un vínculo efectivo entre pacientes, familia y miembros del equipo de atención integral que promueva la adherencia al tratamiento, así como del cuidado de los accesos venosos en la PcH, ya que constituyen líneas de acceso vitales, mediante las siguientes recomendaciones:¹²,¹⁷

ANALGESIA

La PcH puede presentar dolor agudo asociado a eventos de hemorragia, como una hemartrosis, y/o de tipo crónico por la artropatía, para lo cual existen recomendaciones para su manejo en adultos o edad pediátrica (Tabla 10).²¹

PREPARACIÓN QUIRÚRGICA DE LA PERSONA CON HEMOFILIA

El incremento en la esperanza de vida de la PcH ha condicionado la presencia de complicaciones crónicas propias de la enfermedad, así como de aquellas relacionadas con la edad. Se recomienda la clasificación del riesgo de sangrado en mayor o menor, de acuerdo con el tipo de cirugía (Tabla 11) y de la planeación coordinada del equipo multidisciplinario de atención, antes, durante y posterior al evento quirúrgico.²²,²³

La eficacia de la hemostasia durante un evento quirúrgico se puede evaluar por medio de los criterios publicados por la WFH (Tabla 12).¹²

TRATAMIENTO PROFILÁCTICO

El tratamiento profiláctico consiste en la administración regular del CFC en ausencia de sangrado. Es el tratamiento ideal para pacientes con fenotipo hemorrágico severo, su principal objetivo es evitar o minimizar los eventos de hemartrosis espontáneos y las secuelas por artropatía hemofílica.²⁴-²⁸ En la tabla 13 se describen los tipos de tratamiento profiláctico, los cuales consideran factores como la edad de inicio, edad actual, acceso venoso, fenotipo hemorrágico, estado articular, actividad física, disponibilidad, acceso y presentación del factor para tomar la decisión, en conjunto con paciente y familiar, de la opción del tratamiento más adecuado.¹²,²⁹-³⁴

Complicaciones

FACTORES AMBIENTALES

Los factores de riesgo ambientales que pueden contribuir al desarrollo de inhibidores son múltiples: tipo de FVIII utilizado (plasmático vs. recombinante), los relacionados con la aplicación del CFC (edad de primera infusión, tipo e intensidad de tratamiento) y la infusión asociada con señales de peligro o alarma. La revisión de Peyvandi y Garagiola sintetiza las conclusiones de las principales publicaciones referentes a los factores de riesgo para el desarrollo de inhibidores en PcH A y señala al tipo de producto de FVIII como el principal factor de riesgo ambiental (Fig. 10).⁵¹

Figura 10 Factores de riesgo ambientales para el desarrollo de inhibidores en hemofilia A severa (tomada de Peyvandi & Garagiola, 2018⁵¹). 

La teoría del modelo de señales de peligro que se publicó en 1994 se basa en el concepto de exposición del factor exógeno en un «ambiente inmunológico de peligro», en el cual el sistema inmunitario está activado por señales de alarma (sangrado severo, cirugía, traumatismo, vacunación e infecciones). La proteína extraña, en este caso el CFC, se presenta de manera intensa (altas dosis y/o tratamiento prolongado) en asociación con señales que activan a los linfocitos T y B, de tal manera que la sola exposición al factor exógeno puede no ser suficiente para el desarrollo de inhibidores.⁴⁶ Los estudios retrospectiivos en PUP CANAL⁵² (Concerted Action on Neutralizing Antibodies in severe haemophilia A) y RODIN⁵³ (Research Of Determinants of INhibitor development) documentaron que el tratamiento con dosis altas de FVIII durante cirugías o eventos hemorrágicos incrementaron la tasa de inhibidores y que las dosis profilácticas disminuían el riesgo de inhibidor, sobre todo en los casos de bajo riesgo genético después de los 20 DE e independiente de la dosis empleada.⁵³

Tratamiento de inhibidores

El tratamiento de la PcH e inhibidores representa un reto para el médico, principalmente aquellos de alta respuesta, debido a una mayor morbimortalidad asociada a hemorragias y el alto costo de atención. Las estrategias terapéuticas se describen en tres grupos:

Tratamiento de los episodios hemorrágicos a demanda

El tratamiento de los episodios hemorrágicos en PcH A y B con inhibidores dependerá del título de inhibidor (baja o alta respuesta) y de la severidad de la hemorragia. Los pacientes con inhibidores de baja respuesta y hemorragias menores deben recibir dosis mayores de las habituales del CFC (50 a 100/U/kg día) por 2 a 3 días aproximadamente hasta el control del sangrado, monitorizando la respuesta clínica (y/o con niveles del factor deficiente, con el objetivo de mantener concentraciones mayores al 50%). La Fundación Nacional de Hemofilia recomienda calcular la dosis de CFC entre 25-40 UI/kg/UB en casos de inhibidor de baja respuesta, con lo cual se neutraliza el inhibidor y se obtienen niveles hemostáticos para controlar el sangrado. Para hemorragias severas la dosis del CFC deficiente se calculará a 100/U/kg día, con monitoreo clínico y/o con niveles de factor deficiente para garantizar niveles superiores al 50%. En caso de no obtener una respuesta adecuada en pacientes con inhibidor de baja respuesta deberán manejarse como pacientes con inhibidores de alta respuesta.

El manejo ideal de una hemorragia en la PcH con inhibidor de alta respuesta es mediante agentes puente, de los cuales existen dos productos en el mercado: factor VII recombinante activado (rFVIIa) y el complejo coagulante antiinhibidor del FVIII, comúnmente conocido como CCPa. En la tabla 18 se muestran algunas características relevantes de cada componente e información relevante de las fichas técnicas avaladas por la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios en México.

Ambos productos reportan una eficacia adecuada para el control de eventos hemorrágicos, entre el 80 y el 90%, independientemente del título de inhibidor y con mínimo riesgo de trombosis. El estudio FENOC no encontró diferencia en la eficacia para el control de hemartrosis entre los dos agentes puente,⁶³ sin embargo, existen algunas consideraciones pertinentes en el contexto clínico:

De la misma manera que en los pacientes con inhibidores de baja respuesta, el manejo de las hemorragias en PcH e inhibidor de alta respuesta dependerá de la severidad del sangrado. En pacientes con sangrado menor se recomienda una dosis única de 270 mg/kg/día de rFVIIa o 90 mg/kg cada 2 h de 1 a 3 dosis; o 50 a 100 UI/kg de FEIBA. En caso de una respuesta inadecuada se deberá tratar como una hemorragia mayor, para lo que se recomienda rFVIIa 90 a 120 ug/kg por dosis cada 2 h o FEIBA 100 U kg/dosis cada 12 h (sin exceder la dosis diaria máxima de 200 U/kg día o de 100 U/kg por dosis), durante las primeras 24 a 48 h considerando una disminución del 50 al 75% del sangrado con una dosis del agente puente y del 90% por lo menos con tres infusiones. Al controlar la hemorragia se puede disminuir la dosis y/o el intervalo de aplicación del agente puente, en caso del rFVIIa cada 3 a 6 h.

En pacientes con inhibidor de alta respuesta y falta de respuesta a un agente puente se sugiere cambiar de fármaco y solo en caso de no obtenerse una respuesta clínica adecuada se puede considerar el uso de combinado de ambos factores de manera secuencial: FEIBA 50 a 100 UI/kg cada 12 horas y posterior a las 4 a 6 h aplicar rFVIIa 90 mg/kg cada 2 h por 2 a 4 dosis.

La evaluación de la respuesta al tratamiento es mediante el monitoreo clínico, en sangrados menores una sola infusión del agente puente puede ser suficiente. Se ha sugerido una correlación entre respuesta clínica y estudios de tromboelastografía y de generación de trombina con la aplicación de rFVII;⁶⁴ sin embargo, la falta de estandarización dificulta los estudios comparativos. El estudio de Fernández-Bello, et al. analizó la farmacocinética y farmacodinamia del rFVII comparando tres dosis de 90 μg/kg c/3 h y dosis única de 270 μg/kg en hemofílicos sin sangrado, sugiriendo que la dosis alta induce una mayor generación de trombina comparada con la aplicación cada 3 h, sin embargo, esta última mantiene una actividad más prolongada de trombina.⁶⁵ De tal manera que la decisión de una dosis inicial alta o de cada tres horas dependerá del evento hemorrágico, respuesta clínica y experiencia del equipo médico.

En caso de cirugía en la PcH e inhibidores de alta respuesta se recomienda aplicar previo al procedimiento quirúrgico rFVIIa 90 a 100 μg y continuar su aplicación cada 2 h durante las primeras 24 h, con una eficacia del 90 al 100% o FEIBA 100 U/kg/ cada 12 h.

No se recomienda la administración simultánea de antifibrinolíticos con los agentes puente por el riesgo de trombosis, principalmente en PcH y factores de riesgo protrombóticos.

Profilaxis con agentes puente

El tratamiento profiláctico con agentes puente puede considerarse en pacientes con inhibidores a factores persistentes y fenotipo hemorrágico importante, como son: presencia de una hemorragia grave o potencialmente mortal, tres sangrados significativos en un mismo sitio en un periodo de seis meses o sangrado significativo que requiere de terapia con agente puente más de una vez al mes. El principal objetivo es prevenir o retardar el daño articular. No existe un estudio comparativo de efectividad de profilaxis entre los dos agentes puente, las guías españolas y del Reino Unido recomiendan la profilaxis con rFVII previo a la ITI, otras publicaciones sugieren que ambos agentes pueden usarse de forma profiláctica antes o durante la ITI. La dosis sugerida con rFVIIa es de 90 μg/kg una vez al día o de CCPa de 50 UI/kg en días alternos.

Inducción a la tolerancia inmune

El tratamiento de ITI tiene el objetivo de inducir la tolerancia del sistema inmunitario al factor deficiente contra el cual se desarrolló el anticuerpo neutralizante, reducir los eventos hemorrágicos y permitir la reinstalación del esquema profiláctico. El principio de la tolerancia inmunitaria consiste en la exposición repetida de dosis suprafisiológicas del CFC bajo condiciones no inflamatorias, con o sin el uso concomitante de agentes inmunosupresores.⁶⁶,⁶⁷ La primera terapia de ITI para erradicar el inhibidor se realizó en 1974 en la universidad de Bonn (Alemania), utilizando dosis altas de FVIII de 100 UI/kg más CCPa 2/día más tratamiento inmunosupresor.⁶⁸ Hasta el momento se han descrito varios esquemas de ITI con diferentes dosis de FVIII con tasas internacionales de respuesta del 100% para los casos de títulos de inhibidor de baja respuesta (> 0.6-5 UB/ml) y entre el 60 y el 90% para los de alta respuesta (> 5 UB/ml). Desde hace más de una década se han descrito los factores pronósticos de respuesta para ITI (Tabla 19), sin embargo, una publicación reciente integrada por el grupo de expertos para el manejo de hemofilia A con inhibidores, grupo FIT (The Future of Immunotolerance Treatment)⁶⁹ reconoce como predictores independientes de respuesta a los títulos de inhibidor antes de la ITI y describe cuatro grupos de riesgo: a) muy buen pronóstico < 25 UB/ml; b) buen pronóstico 25-199 UB/ml; c) mal pronóstico 200-999 UB/ml, y d) muy mal pronóstico > 1,000 UB/ml, y proponen nuevas líneas de tratamiento dependiendo del incremento del título de inhibidor durante el tratamiento, lo cual excede el alcance del presente documento.

La respuesta exitosa de la ITI consiste en negativizar los títulos del inhibidor (< 0.6 UB/ml), recuperación > 66% y una vida media ≥ 6 h del FVIII; una respuesta parcial implica títulos de inhibidor < 5 UB ml, con una recuperación y vida media del FVIII menor del 66% y de 6 h, respectivamente. La falla al tratamiento ocurre con la persistencia del inhibidor > 5 UB/ml.⁷⁰,⁷¹ El estudio aleatorizado de Hay y DiMichele en pacientes con HA grave de «buen pronóstico» con inhibidores de alta respuesta comparó dosis altas de FVII (200 UI/kg/d) vs. dosis bajas (50 UI/kg/3 veces por semana), sin demostrar diferencia significativa en la tasa de éxito (70% en el análisis por intención de tratar). Sin embargo, el tiempo para lograr un título negativo, es decir, la fase con hemorragias más frecuentes, fue significativamente más corto con el régimen con dosis altas.⁷² En pacientes con pronóstico desfavorable se ha sugerido una mayor tasa de eficacia para inducir tolerancia cuando se administra productos con FVIII que contienen von Willebrand en comparación con productos más altamente purificados, sin embargo no existe hasta el momento evidencia contundente mediante ensayos clínicos controlados.

Infecciones

La transmisión de VIH, VHC y virus de la hepatitis B (VHB) entre 1980 y 1990 mediante los CFC incrementó la morbilidad y mortalidad de las PcH. A partir de la implementación de mejores técnicas para la detección de enfermedades transmisibles por sangre (ETS) y de los procesos de inactivación viral el riesgo de contagio ha disminuido, sin embargo se estima una frecuencia del 30 al 50% de población infectada en países desarrollados. Además, se calcula que la coinfección con VIH y VHC en la PcH incrementa un 59% los costos de tratamiento.⁷³

Los métodos de detección de ETS se han enfocado en retrovirus (VIH y virus linfotrófico humano de células T), VHB y VHC, dejando al descubierto infecciones virales emergentes (virus herpes humano 8, parvovirus B19, hepatitis A y E). Recientemente han tomado relevancia los arbovirus, como el virus del oeste del Nilo, dengue y Chikunguña, y los priones (Creutzfeldt-Jakob), para los cuales no existen protocolos de detección universales en los bancos de sangre. El riesgo de ETS es latente, ya que el 75% de la población mundial no tiene acceso a los CFCr o de derivados plasmáticos que cumplan con los procesos de bioseguridad.

Según la Annual Survey del 2018, en México 45 PcH se encuentran infectadas con VIH y 275 por VHC, sin conocer la cifra exacta de hepatitis activa.⁴

Complicaciones musculoesqueléticas en hemofilia

La artropatía hemofílica es una variante de enfermedad articular secundaria al sangrado articular (hemartrosis) de repetición y caracterizada por deformidad, hipertrofia sinovial y destrucción de cartílago y hueso. El desarrollo de la artropatía hemofílica ocurre en tres estadios: hemartrosis aguda, sinovitis crónica y artritis degenerativa.

Introducción

La terapia de reemplazo con el CFC ha sido eficaz en el control y/o prevención de sangrado en PcH durante décadas, sin embargo está limitada por la accesibilidad y conservación de los productos, la relativa corta duración hemostática y el desarrollo de complicaciones como la aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el FVIII o el FIX. La búsqueda de la curación sigue siendo el objetivo final. Con la intención de mejorar el tratamiento de las PcH se han diseñado productos con vida media más prolongada, y mecanismos de acción alternativos para lograr una decuada hemostasia e inmunogenicidad reducida⁷⁵ por medio de: a) CFC con vida media extendida (VME); b) terapia génica; c) anticuerpos específicos que simulen la función del FVIII, y d) moléculas que modifican la acción de anticoagulantes naturales, las cuales se muestran y se describen brevemente en la figura 11.⁷⁶

Figura 11 Mecanismos de acción de las terapias emergentes en hemofilia: 1) CFCr con vida media extendida; 2) terapia génica; 3) anticuerpos que simulen la función del FVIII (emicizumab), y 4) moléculas que modifican la acción de anticoagulantes naturales (anticuerpos anti-TFPI [concizumab, BAY 1093884, BAX 499]), anti-APC, bloqueo de AT (Fitusiran^®), etc. (adaptada de Arruda, et al., 2018⁷⁶). CFCr: concentrado de factor de coagulación recombinante; FVIII: factor VIII; AAV: virus adenoasociado; TFPI: inhibidor de la vía del factor tisular; APC: proteína C activada; AT: antitrombina. 

Factores de coagulación con vida media extendida

Los CFC de VME tienen la facultad de reducir el número de infusiones necesarias para tratar los episodios de hemorragias agudas y extender el tiempo entre infusiones profilácticas, permitiendo así una mayor adherencia a los esquemas de tratamiento. Las estrategias para retardar el aclaramiento y prolongar la vida media del FVIII o el FIX recombinante en el espacio intravascular es mediante la unión artificial a otras moléculas a través de las siguientes opciones:

Estrategias de tratamiento sin factor sustitutivo

La principal ventaja de esta modalidad de tratamiento es minimizar el riesgo de desarrollo de inhibidores, la administración subcutánea e intervalos prolongados de aplicación semanal y/o mensual. Estas terapias intentan amplificar la generación de trombina por medio de diferentes mecanismos de acción,⁷⁹ o bien, incrementar la producción endógena del factor deficiente mediante una terapia génica, los cuales se explican a continuación.

Diagnóstico

La HAA debe sospecharse en aquellos casos que presentan un sangrado de inicio súbito, frecuentemente severo, de manera espontánea o posterior a trauma leve, procedimientos invasivos o posparto, sin historia personal o familiar de hemorragia, un TTPa prolongado que no corrige con la mezcla de plasma normal, pruebas hemostáticas en parámetros normales (conteo de plaquetas, TP, TT y fibrinógeno) y anticoagulanmte lúpico negativo.⁸⁷ El patrón hemorrágico es diferente al de la hemofilia congénita, la mayoría de los pacientes presentan hematomas o equimosis subcutáneos (> 80%), sangrado muscular (> 40%) o gastrointestinal (> 20%); los sangrados a nivel genitourinario o retroperitoneal, posparto y en otros sitios representan menos del 10%. De manera frecuente las hemorragias ponen en riesgo la vida de los pacientes por la intensidad del sangrado o afección a nivel cerebral. El principal dato por laboratorio para considerar una HAA es la presencia de un TTPa prolongado que no corrige con plasma normal y un TP normal. El diagnóstico diferencial de un TTPa prolongado involucra la presencia de un anticoagulante lúpico (AL) o el efecto de heparina. La incubación de plasma del paciente con plasma normal 1:1 por 2 h a 37 °C permite evidenciar la presencia de un inhibidor al presentarse una mayor prolongación del TTPa por la inactivación dependiente de la temperatura y tiempo del FVIII. La prolongación similar del TTPa antes y después de la incubación es indicativa de un AL. Las heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular (HBPM) a dosis terapéuticas pueden prolongar el TTPa, sin embargo, la heparina convencional también prolonga el TT con un tiempo de reptilasa normal; para descartar el efecto de HBPM se necesita de ensayos anti-factor Xa.

La confirmación de HAA se realiza mediante la documentación de niveles bajos de la actividad del FVIII y evidencia de un inhibidor cuantificado en UB, de preferencia con la técnica de Bethesda-Nijmegen o con el ensayo Bethesda. En algunos centros se realiza la detección de auto anticuerpos IgG anti-VIII por ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).⁸⁴ La clasificación es semejante a la hemofilia congénita y depende de los niveles de inhibidor en títulos bajos (< 5 UB/ml) o altos (> 5 UB/ml). La figura 12 muestra el algoritmo diagnóstico para hemofilia adquirida sugerido¹ por el grupo español.⁸⁸

Figura 12 Algoritmo diagnóstico por laboratorio de HAA (tomada de Mingot-Castellano, et al., 2017⁸⁸). ^aDescartar tratamiento con ACG y/o contaminación con heparina. ACG: anticoagulante; AL: anticoagulante lúpico; auto-Ac: autoanticuerpo; FVIII: factor VIII; FIX: factor IX; FXI: factor XI; FXII: factor XII; HA: hemofilia adquirida; N: negativo; P: positivo; TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activada. 

Los autoanticuerpos en HAA presentan un patrón de inactivación del FVIII no lineal o tipo 2 (a diferencia de la cinética tipo 1 causada por aloanticuerpos característicos en hemofilia congénita), ocasionando una primera fase de inactivación lineal, seguida de una fase de equilibrio o «meseta» que permite la detección residual del FVIII, lo cual se muestra en la figura 13. Este mecanismo provoca que los niveles de FVIII residual no sean fiables para predecir el riesgo de hemorragia, por lo tanto, aun con niveles relativamente altos de FVIII el riesgo de sangrado es importante si los títulos del inhibidor son altos en HAA.^(ídem)

Figura 13 Cinética de inhibición del FVIII por anticuerpos. La cinética de inhibición de la actividad del FVIII tipo 1 (círculos negros), característica de aloanticuerpos en hemofilia congénita, presenta un patrón lineal donde a mayor concentración de anticuerpos mayor es la neutralización del FVIII. La cinética tipo 2 (triángulos) provocada por autoanticuerpos en hemofilia adquirida presenta una fase de inhibición lineal primaria, seguida de una fase de equilibrio, lo que permite detección de actividad residual de FVIII in vitro (adaptada de Mingot-Castellano, et al., 2017⁸⁸). FVIII: factor VIII. 

Tratamiento

El 70 a 90% de los casos de HAA presentan una hemorragia mayor, por lo que el manejo del paciente con HAA debe realizarse de manera inmediata por personal con experiencia en esta patología, o de no ser posible, bajo su asesoramiento, en centros que cuenten con los recursos suficientes de factores hemostáticos y para el monitoreo de niveles de inhibidor y FVIII.

Las metas generales del tratamiento en HAA son:

Control y prevención del sangrado

Se recomienda iniciar el tratamiento hemostático (antihemorrágico) en pacientes con HAA con síntomas de sangrado mayor y/o disminución del nivel de Hb, independientemente del título de inhibidor y de los niveles de FVIII, o de manera profiláctica en pacientes con alto riesgo de sangrado (cirugía o parto reciente, úlcera péptica, etc.). Pacientes con sangrado leve o moderado y sin repercusión significativa en el nivel de Hb pudieran no ameritar terapia hemostática inmediata, pero requieren de una vigilancia estrecha. Las medidas preventivas de sangrados involucran el diferimiento de procedimientos invasivos o cirugías hasta la erradicación del inhibidor y documentación de niveles de FVIII adecuados; en caso de intervención urgente se deben utilizar agentes puente antes y después del procedimiento (comentado previamente). Una tercera parte de los casos no presentan sangrado y no ameritan de manejo hemostático. En la tabla 20 se describen las alternativas de tratamiento para hemorragia aguda en HAA.⁸⁴,⁸⁵,⁸⁹ Cualquiera de los dos agentes puente (bypassing) disponibles en el mercado (rFVIIa y FEIBA) son de primera opción de tratamiento para la hemorragia en HAA. El registro europeo EACH2 (European Acquired Haemophilia)⁹⁰ de 237 pacientes tratados con rFVIIa o FEIBA no reportó diferencia significativa para el control de sangrado, con tasas de respuesta del 92 y el 93%, ni en la incidencia de trombosis (2.9 y 4.8%, respectivamente) Las ventajas y desventajas de los agentes puente se describen en la Tabla 21, las cuales deben valorarse de acuerdo con el contexto clínico del paciente, por ejemplo, en el posparto se recomienda el rFVIIa.⁸⁵

Consideraciones relevantes de las terapias hemostáticas en hemofilia A adquirida

La elección del agente puente dependerá de la disponibilidad, aspectos económicos, eficacia previa en caso necesario y experiencia del médico. La respuesta al tratamiento se realiza mediante valoración clínica del paciente habitualmente en las primeras 24 a 72 h dependiendo del sitio, tipo y severidad de la hemorragia. Una vez controlado el sangrado se debe disminuir la dosis y/o el intervalo de administración del agente puente para prevenir el riesgo de trombosis. Zanon, et al. reportaron que el uso de dosis bajas profilácticas de FEIBA (media 54.2 ± 23 UI/kg) por un promedio de 20 ± 17.6 días previno de manera significativa la tasa de resangrado.⁹¹

Las terapias alternativas como la DDAVP y los concentrados de FVIII (derivado plasmático o recombinante) tienen el fundamento de aumentar los niveles de FVIII, con una respuesta del 68.3%. La DDAVP incrementa los niveles de FVIII de manera impredecible, lo que representa un factor de riesgo para trombosis en pacientes de edad avanzada y condiciones predisponentes (malignidad o antecedente de trombosis). En pacientes hospitalizados y con factores de riesgo para trombosis se debe considerar la tromboprofilaxis con niveles de FVIII mayores del 50% y evitar los agentes puente en pacientes sin evidencia de sangrado activo o mayor riesgo de hemorragia. Los agentes antifibrinolíticos se pueden utilizar como adyuvantes de manera tópica en forma de colutorios y están contraindicados por un periodo de 12 h después de utilizar FEIBA. Por último, el FVIII recombinante porcino tiene una efectividad del 86%, sin eventos adversos significativos, sin embargo no está disponible en México.

No existe un parámetro de laboratorio validado para el monitoreo de la terapia hemostática, el TTPa no es un buen indicador de respuesta al tratamiento, consolidando la importancia de la evaluación clínica de los pacientes. En la tabla 22 se describen los criterios de falla al tratamiento en HAA.

Erradicación del inhibidor

Todo paciente adulto con diagnóstico establecido de HAA debe recibir terapia de inmunosupresión (TIS) de manera inmediata, con el objetivo de eliminar la clona celular responsable de la síntesis de autoanticuerpos. En la tabla 23 se describen las opciones y dosis recomendadas de esquemas de TIS de primera línea, las cuales se deben de invidualizar de acuerdo a las condiciones generales del paciente, comorbilidades y factores de riesgo, ya que los casos con FVIII <1% de actividad residual habitualmente requieren mayor tiempo de tratamiento y/o una TIS combinada para obtener respuesta.⁸⁵

Consideraciones relevantes de la terapia de inmunosupresión

El esquema de TIS más utilizado es prednisona como monoterapia (1-2 mg/kg/día por 4 a 6 semanas) o en combinación con ciclofosfamida (CFA) por un máximo de 5 semanas, ya sea oral o parenteral, con respuesta entre el 70 y el 80%, sin diferencia significativa en la mediana de tiempo para alcanzar respuesta. De acuerdo con el registro de la cohorte de pacientes EACH2, el uso combinado de esteroide/CFA obtuvo una mayor tasa de respuesta, del 70 vs. 48%, comparado con prednisona como monoterapia, sin diferencia significativa de supervivencia global, justificado por una mayor toxicidad por la CFA. Se ha sugerido la terapia combinada de prednisona/CFA en pacientes con títulos de inhibidor > 100 UB/ml y nivel de FVIII < 1%, o en pacientes con padecimientos autoinmunes.⁹² El estudio prospectivo de Tiede, et al.⁹³ documentó como valores predictivos independientes de buen pronóstico a pacientes con niveles de FVIII > 1% y títulos de inhibidor < 20 UB/ml, sugiriendo el empleo de una terapia menos agresiva y con menos efectos secundarios en este subgrupo de pacientes.

El uso de anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab) se reserva para aquellos casos con una contraindicación absoluta para los fármacos de primera línea y/o como una alternativa de segunda línea o recaída. La tasa de respuesta de los esquemas con rituximab se sitúa entre las cifras obtenidas con esteroide y/o esteroide/CFA en un 59%; sin embargo, el tiempo de respuesta con rituximab como monoterapia es más prolongado que con otros esquemas (mediana de 64 días), pero con una menor tasa de recaídas, del 4 vs. 14 y 19% con esteroide/CFA o esteroide solo, respectivamente. La revisión de Cochrane del 2016 no identificó ningún ensayo clínico controlado que evaluara de manera concluyente el uso de rituximab en esta patología, por lo que sugiere que la toma de decisiones se establezca de acuerdo con estudios observacionales de mayor tamaño y con el menor sesgo metodológico.⁹⁴

El uso de la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) sola o en combinación con esteroides no ha mostrado eficacia como primera línea en diversos estudios, sin embargo, a diferencia de la hemofilia congénita, donde la ITI con dosis altas de FVIII tiene una indicación precisa, el estudio de Zeitler analizó los resultados en 60 de 67 pacientes con HAA (mayoría idiopática) mediante el protocolo modificado de Bonn-Malmö, que combinó la inmunoabsorción con volúmenes plasmáticos altos, IgIV e inmunosupresión con CFA/prednisona y administración posterior de FVIII a dosis de 100 U/kg cada 4 a 6 horas, obteniendo una remisión completa (FVIII ≥ 70% e inhibidor indetectable) del 91% con una mediana de seguimiento de 62 meses.⁸⁴ A la fecha de la publicación del presente documento, es el único estudio en el que se intenta la inmunotolerancia como fin terapéutico en HAA. Por último, además de la baja incidencia de HAA en población pediátrica, la TIS es controvertida.

Los pacientes que no presenten un incremento en los niveles FVIII posterior a 3-5 semanas de tratamiento deberán ser considerados para recibir una terapia de segunda línea. Las alternativas de TIS de segunda línea incluyen inhibidores de calcineurina como la ciclosporina (útil en HAA asociada a lupus a dosis de 10-15 mg/kg) o el tacrolimús, micofenolato de mofetilo, múltiples fármacos inmunosupresores y citotóxicos (como azatioprina, cladribina, vincristina)⁸⁵,⁸⁷ o protocolos de inmunotolerancia, pero con escaso aporte por la literatura médica.

El estudio retrospectivo de Napolitano analizó 105 casos de HAA asociados a alguna neoplasia, donde los tres tumores sólidos más frecuentes fueron de próstata, pulmón y colon (25.3, 15.8 y 9.5% respectivamente), para neoplasias hematológicas: linfoma 24.4%, leucemia linfocítica crónica 22.3% y discrasias de células plasmáticas 20%. Las mejores respuestas (completa o parcial) con erradicación de inhibidor se obtuvieron en pacientes con tratamiento efectivo contra el cáncer, ya sea con quimioterapia o tratamiento quirúrgico (del 88.8%), sin reportar alguna diferencia estadística entre las variables de sexo, edad, títulos de inhibidor, tipo de cáncer y terapia hemostática empleada. Esta revisión señala la interacción entre células neoplásicas y su capacidad de generar una respuesta autoinmune por diversos mecanismos.⁹⁵

Pronóstico

El pronóstico del paciente con HAA depende de la gravedad y sitio de las manifestaciones hemorrágicas, del acceso al tratamiento específico (hemostático y TIS) y de la presencia de comorbilidades. La tasa de mortalidad general varía entre el 9 y el 33%, dependiendo de las series y fecha de publicación. Las defunciones tempranas por hemorragia ocurren en las primeras semanas posteriores al diagnóstico, con cifras entre el 3.2 y el 9.1%, mientras que las muertes tardías se asocian a efectos secundarios de la TIS. En las series publicadas después del 2010 la mortalidad asociada a sepsis o infección fueron del 12 al 16%.⁹⁰,⁹³,⁹⁶ Se ha descrito una mortalidad ≥ 20% en mayores de 65 años y con alguna neoplasia maligna subyacente.⁹⁷ No existe evidencia contundente referente a los factores pronósticos de respuesta al tratamiento en pacientes con HAA, algunos estudios señalan que pacientes con nivel de FVIII < 1%, título de inhibidor ≥ 20 UB/ml, pobre desempeño físico al diagnóstico y autoanticuerpos de tipo IgA anti-FVIII tienen un peor pronóstico.

La tasa de recaída del inhibidor es del 12 al 18%, principalmente en los dos primeros años, lo cual depende del tipo de TIS utilizada, con una menor tasa para las terapias con rituximab, como se expuso previamente. La recomendación internacional para el seguimiento del paciente que ha obtenido remisión completa (inhibidor indetectable < 0.6 UB/ml y FVIII > 50%) es mediante el monitoreo del TTPa y FVIII mensualmente durante los primeros 6 meses, seguido de cada 2 o 3 meses en el siguiente semestre y posteriormente cada 6 meses. En caso de recaída se ha descrito que el 50% de los casos responde a la misma terapia inicial y una cuarta parte dependerá de esteroides. Un 30% de los pacientes presentan remisión espontánea (desaparición del autoanticuerpo), generalmente en casos de HAA asociada a embarazo o fármacos.

Hemofilia A adquirida y embarazo

La incidencia de HAA es de 1 en 350,000 nacimientos.⁸⁶ Se presenta habitualmente en el primer embarazo y en los primeros 3 meses posparto, con una presentación clínica similar a otros pacientes con HAA, pero con mayor riesgo de sangrado uterino y/o vaginal. Existe un riesgo latente de hemorragia en el producto por el potencial paso de autoanticuerpos vía transplacentaria.

El inhibidor adquirido en el periodo posparto desaparece de manera espontánea en un 60-100% de los casos, con una media de 30 meses; sin embargo, se debe de iniciar tratamiento inmediato al diagnóstico por el riesgo de sangrado. El tratamiento con agentes puente es similar al de otros pacientes con HAA, la TIS se restringe al uso de esteroide a las dosis establecidas, con una contraindicación del empleo de citotóxicos como la CFA. Un solo centro ha reportado el uso eficaz de rituximab posparto. El pronóstico de la HAA asociada a embarazo es bueno si se detecta y maneja de manera oportuna, además de tener una baja tasa de recaídas en un segundo embarazo.