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INTRODUCCIÓN
En menos de 20 años, la humanidad ha presenciado varias epidemias por coronavirus: el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) en 20021-3, el síndrome respiratorio de oriente medio (MERS-CoV) en 20124 y el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) de finales del 20195.
La familia de los coronavirus abarca 4 géneros: alfa, beta, gamma y delta. Los alfa y beta coronavirus infectan mamíferos, mientras que el gamma infecta a aves y el delta a mamíferos y aves. El origen del brote de neumonía atípica causado por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 se atribuye a la transmisión zoonótica de murciélagos a un animal intermediario, probablemente el pangolín6.
La COVID-19 es la enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2 y es menos letal (0.7%) que el SARS (10%) y MERS-CoV (30%) (figura 1 7).
Los hombres son más susceptibles a la infección; la severidad y mortalidad son mayores en individuos de la tercera edad8,9. Sin embargo, el SARS-CoV-2 se dispersó en pocos meses por todo el mundo, ha infectado a 162 millones y provocado más de 3.36 millones de muertes, hasta mayo del 2021 (https://bit.ly/2ShWo1f ).
El SARS-CoV-2 es un virus respiratorio cuya principal forma de contagio es a través de la inhalación de aerosoles los cuales son gotas de saliva contaminadas con el virus suspendidas en el aire.
ENTRADA DEL SARS-CoV-2 A LAS CÉLULAS
Como su antecesor el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 se une al receptor de angiotensina 2 (ECA2) (figura 2 8-10). Una vez que la subunidad S1 de la espícula (proteína S) del virus se une al receptor ECA2, la proteasa TMPRSS2 hace un corte en la proteína S, lo que expone su dominio de fusión celular (subunidad S2) y se internaliza en la célula11. Existen otras proteínas del huésped que pueden facilitar la entrada del virus, como son la neuropilina-1 (NRP- 1), la catepsina y la basigina12. En consecuencia, los tejidos susceptibles a ser infectados son aquellos que tienen receptores ECA2 y proteasas específicas, lo que se conoce como tropismo celular (figura 3 13). Cabe señalar que la expresión de ECA2 en los tejidos puede variar durante los cuadros inflamatorios o sépticos14 e incluso en enfermedades crónicas, como la demencia y la hipertensión13.
La protección cardiovascular mediada por la ECA2 se pierde al endocitarse la enzima junto con el virus SARS-CoV-2. Se elevan los niveles de la angiotensina II (Ang II) y la actividad de los receptores de angiotensina 1 (AT1R) a expensas de las vías de ECA2/Ang 1-7, lo cual conduce a fibrosis, hipertrofia, aumento de especies reactivas de oxigeno (ROS), vasoconstricción y disbiosis del intestino. La metaloproteasa ADAM17, el cual provoca la liberación de α-TNF el cual activa al receptor TNFR. El α-TNF, las citocinas en conjunto con algunas comorbilidades tales como la diabetes y la hipertension, favorecen la tormenta de citocinas.
Figura 2 Papel de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) en la patogenesis de la enfermedad COVID-19 y la respuesta inflamatoria
Los receptores ECA2 se localizan en el sistema vascular (endotelio, musculo liso), corazón (cardiofibroblastos, cardiomiocitos, endotelio, pericitos y células adiposas epicardiales) y riñones (células endoteliales del glomérulo, podocitos y túbulo proximal). El ECA2 se expresa también en el sistema RAS del higado (colangiocitos y hepatocitos), retina (epitelio pigmentado, conos, bastones y células de Muller), enterocitos del intestino, órganos circunventriculares del sistema nervioso central, vías aéreas superiores (células calciformes y ciliadas), células alveolares tipo II y vasculatura de los pulmones (Modificado de Gheblawi M 2020).
Figura 3 Distribucion de los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2)
ÓRGANOS AFECTADOS
El pulmón es el órgano más afectado en la COVID-1915,16. Cerca del 80% de los pacientes COVID tiene síntomas respiratorios transitorios que no requieren de hospitalización por neumonía o hipoxemia17,18. La mayoría de los enfermos experimentan síntomas leves que incluyen fiebre, tos, garganta irritada, congestión nasal, diarrea, mareo, debilidad muscular, anosmia, ageusia y dolor de cabeza19. Después de una semana, hasta una tercera parte de los pacientes llega a presentar fallo respiratorio, y cerca del 26% necesita de cuidados intensivos9. Los efectos devastadores de la COVID-19 también se observan en los vasos sanguíneos, el cerebro, el tracto gastrointestinal, los riñones, el corazón y el hígado (figura 3 19). La tromboembolia, la coagulación intravascular diseminada, el daño cardiaco y la falla multiorgánica son complicaciones que aparecen de forma directa o indirecta con la COVID-1920.
MANIFESTACIONES NERVIOSAS
Los síntomas neurológicos varían desde malestar, mareos, cefalea, anosmia y ageusia, hasta encefalopatía y crisis convulsivas21. De los pacientes que requieren hospitalización (30%) más del 50% de ellos tienen problemas neurológicos22-24. La pérdida del olfato y del gusto son síntomas frecuentes en la infección por el SARS-CoV-2, sobre todo en los casos leves de la enfermedad25,26. Los pacientes presentan anosmia, hiposmia, ageusia, disgeusia o cambios en la capacidad de percibir irritantes químicos27.
A la fecha, no se han encontrado respuestas definitivas que expliquen el amplio espectro de los efectos del SARS-CoV-2 en el sistema nervioso. En esta revisión se abordan los mecanismos fisiopatológicos principales que se han propuesto hasta le fecha, y así entender mejor las posibles causas de las manifestaciones neurológicas de los pacientes con COVID-19.
Pérdida del olfato
La disminución o pérdida del olfato es un signo común en la mayoría de las infecciones virales. La hiposmia se asocia con la dificultad respiratoria grave y progresiva, lo que disminuye la cantidad de aire inhalado en el epitelio olfatorio. Sin embargo, a diferencia de otras infecciones virales, la anosmia en la COVID-19 no se acompaña de inflamación nasal o rinitis, por lo que los mecanismos involucrados en la pérdida del olfato van más allá de la obstrucción mecánica al flujo de aire28. De todo el aparato respiratorio, las células ciliadas y las células calciformes del epitelio nasal tienen la mayor densidad de receptores ECA2, lo cual hace al epitelio nasal un reservorio de SARS-CoV-2. Esta distribución se asocia con una mayor infectividad del virus, comparado con aquellos coronavirus cuyos receptores están en la vía aérea inferior29.
En el epitelio olfatorio se lleva a cabo la percepción de los olores. Este se compone por neuronas, varios tipos de células con tejido conectivo subyacente, glándulas de Bowman, terminales nerviosas y vasos sanguíneos. Las neuronas olfatorias proyectan sus dendritas hacia la cavidad nasal, mientras que sus axones atraviesan la lámina cribosa hacia el bulbo olfatorio (figura 4 30). La pérdida del olfato por efecto del SARS-CoV-2 se explica por la presencia del receptor ECA2 y la proteasa TMPRSS2 en las células de soporte, las glándulas de Bowman y las células horizontales30,31; no se han encontrado receptores ECA2 en las neuronas olfatorias32,33. El daño a las células de soporte provoca la liberación de citocinas proinflamatorias que ocasionan daño y muerte neuronal14,27,32. Por otra parte, las citocinas proinflamatorias disminuyen la expresión de receptores olfativos, lo que explica en parte los cambios en la percepción de los olores32. La anosmia por COVID-19 que perdura varios meses puede deberse a un daño de las células encargadas de la regeneración del epitelio olfatorio: las células basales horizontales (figura 4 25).
Las neuronas olfatorias detectan los odorantes y se regeneran continuamente a partir de las células globosas. Se describen las células de soporte y otras que no son neuronas; las células progenitoras basal horizontal responden al estrés y pueden regenerar las células del epitelio olfatorio. Los receptores ECA2 se expresan en el epitelio respiratorio y en el epitelio olfatorio, pero no existen en el bulbo olfatorio.
Figura 4 Distribución de receptores ECA2 en el epitelio respiratorio nasal y olfatorio y en el bulbo olfatorio
La cavidad nasal está muy vascularizada por lo que no se puede descartar que el SARS-CoV-2 se propague de la mucosa olfatoria al bulbo olfatorio a través de la vasculatura, como sucede con el virus de la hepatitis MHV32. Esta hipótesis se plantea al detectar a la proteína S en las neuronas de la mucosa olfatoria de algunos pacientes fallecidos de COVID-19. De igual forma, se ha detectado al SARS-CoV-2 así como su RNA en la mucosa olfatoria y en áreas del cerebro que reciben proyecciones del tracto olfatorio, lo que sugiere que puede existir infección del virus por transporte axonal14. Sin embargo, pocos investigadores sostienen que el SARS-CoV-2 infecta a las neuronas olfatorias34.
La capacidad de saborear está fuertemente ligada a nuestra capacidad de oler. La pérdida del gusto en la COVID-19 se explica por la pérdida del olfato, porque el sistema gustativo no suele verse afectado de forma selectiva por las infecciones virales de las vías respiratorias superiores. Sin embargo, no se descarta que las células gustativas también se afecten de forma directa por el virus o por los procesos inflamatorios ocasionados por el SARS-CoV-2 (figura 5 27).
Efecto del SARS-CoV-2 en el cerebro
La COVID-19 se asocia con una incidencia elevada y variada de síntomas neurológicos. A nivel del sistema nervioso central (SNC), las manifestaciones incluyen cefalea, mareo, disminución del estado de conciencia, enfermedad cerebrovascular aguda, ataxia y convulsiones21. Se han formulado 2 hipótesis para explicar cómo la COVID-19 afecta al SNC: a) el virus invade directamente al tejido nervioso, o b) el daño neurológico es consecuencia de la inflamación causada por la infección sistémica del coronavirus (figura 6 11,33).
Figura 6 La expresión de ECA2 en el bulbo olfatorio del ratón se limita a los pericitos vasculares lo que puede afectar de forma directa (cambios en la perfusión) o indirecta (inflamación) la percepción en el cerebro.
De los coronavirus que infectan a los humanos solo el MERS-CoV y el SARS-CoV-2 infectan al SNC28,35. En algunas autopsias se ha podido detectar RNA de estos virus en el cerebro36.
Respecto al tropismo del SARS-CoV-2 en el SNC, el receptor ECA2 se expresa en los pericitos y en el músculo liso vascular, pero no se encuentra en las neuronas y la glía37,38. Sin embargo, hay otros receptores por los que el virus podría entrar a las células, como son la basigina (BSG, CD147) y la neuropilina 1 (NRP-1; 37) además de la acción de otras proteasas como TMPRSS11A/B, catepsina B y L y furina39. Estos receptores son llamados receptores no canónicos de SARS-CoV-2 y podrían explicar la vulnerabilidad del SNC al virus12,37. A pesar de que se ha propuesto que el SARS-CoV-2 infecta cierto tipo de neuronas40, no se ha podido detectar al virus en los cerebros de pacientes fallecidos por COVID-19 o en el líquido cerebroespinal de pacientes con encefalopatía o encefalitis, a pesar de tener evidencias de la inflamación del cerebro.
Barrera hematoencefálica
El cerebro está protegido de toxinas y patógenos que circulan en la sangre por 2 barreras: la barrera hematoencefálica y la barrera que separa la sangre del líquido cerebroespinal41. La barrera hematoencefálica crea una separación física y metabólica entre la circulación periférica y el SNC. La unidad neurovascular está compuesta por células endoteliales, pericitos, microglia y la matriz extracelular28,42. La impermeabilidad de esta barrera está dada por las proteínas que forman las uniones ocluyentes.
Estas proteínas intercelulares están asociadas a los componentes del citoesqueleto, como la actina. Un daño del citoesqueleto promueve la disfunción de las uniones intercelulares y la estructura funcional de la barrera hematoencefálica. El citoesqueleto de actina se daña por estrés hipóxico y provoca cambios en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (figura 7 43).
Virus circulantes, citocinas, DAMPs y PAMPs podrían actuar en las células endoteliales, producir inflamación y dañar la barrera hematoencefalica. Dentro del espacio perivascular, se induce inflamación en el endotelio vascular, microglia y macrofagos. La producción de citocinas afecta a las neuronas y causa encelopatia.
Figura 7 Mecanismos posibles del daño vascular y entrada del SARS-CoV-12 al cerebro
La barrera hematoencefálica es una ruta común de los virus transmitidos por la sangre44. El SARS- CoV-2 provoca un aumento de citocinas proinflamatorias a nivel sistémico (IL-6, IL-1b, TNF, IL17), las cuales dañan la barrera hematoencefálica y facilitan la entrada del virus y de citocinas proinflamatorias12,28,33,37,38,45. Estas moléculas pueden actuar como patrones moleculares asociados a patógeno (PAMPs) y patrones moleculares asociados a daño molecular (DAMPs) y unirse a receptores tipo Toll (TLR) que se encuentran en los pericitos, microglia y macrofagos del cerebro (figura 7). La activación de los receptores TLR estimula la producción del factor nuclear kB (NF-kB), el cual acelera la producción de citocinas proinflamatorias, sobre todo IL-8 e IL-646.
Además de la vía paracelular es posible que el virus atraviese la barrera hematoencefálica por medio de transporte transcelular en el endotelio vascular, el cual expresa receptores ECA2(15). Esta hipótesis surgió porque en una autopsia se encontraron partículas irales dentro del endotelio capilar y en neuronas del lóbulo frontal28. Sin embargo, en otros estudios no se encontraron receptores ECA2 en el endotelio47,48.
Se ha reportado que el SARS-CoV-2 infecta a las células endoteliales de la barrera que separa la sangre del líquido cerebroespinal38, la que a diferencia de la barrera hematoencefálica se forma al nivel de los plexos coroideos, por una capa de epitelio ependimario que rodea a los capilares fenestrados, los cuales permiten el movimiento paracelular de partículas pequeñas. Otra porción de dicha barrera está formada por la membrana aracnoidea que recubre al cerebro. En ambas partes, la función de la barrera está dada por las uniones ocluyentes intercelulares49.
El SARS-CoV-2 y los pseudoviriones de la proteína S pueden infectar a las células epiteliales de los plexos coroideos y aumentar su permeabilidad. Estos hallazgos son consistentes con la alta expresión de ECA2 y TMPRSS2 en el endotelio de los plexos coroideos. Sin embargo, no se ha podido detectar la infección de las neuronas por el SARS-CoV-2, excepto cuando se infecta al tejido con cargas virales mucho mayores a las necesarias para infectar el plexo coroideo41.
Hay ciertas regiones del SNC que no están cubiertas por la barrera hematoencefálica, conocidas como los órganos circunventriculares, entre ellos se encuentra la eminencia media del hipotálamo. A través de esta región, el virus podría entrar al SNC50. Aunque el tamaño de los virus (80-120 nm) es mayor que el espacio de las fenestraciones del endotelio51, los capilares de la eminencia media y los tanicitos (células gliales) expresan ECA2 y TMPRSS, los cuales facilitan la entrada del virus al hipotálamo34 y de ahí al resto del SNC. La importancia de esta vía de acceso a los virus se discutirá en el apartado de Enfermedad sistémica.
Disfunción endotelial
Se han reportado receptores ECA2 en capilares, arteriolas y vénulas, por lo que el endotelio es susceptible a infectarse por SARS-CoV-247, lo cual es congruente con la presencia del virus en las células endoteliales y en los pericitos de los capilares y las neuronas de pacientes que padecieron COVID-1938. La infección del endotelio vascular aumenta el riesgo de infartos tanto hemorrágicos como isquémicos28. De hecho, el estado protrombótico que propicia la infección por SARS-CoV-2 se ha asociado con lesiones isquémicas en la médula espinal52,53.
En pacientes con demencia e hipertensión aumenta la expresión del receptor ECA2, lo cual puede ayudar a explicar porque estas poblaciones son más susceptibles a sufrir secuelas neurológicas por la COVID-1913. También se han detectado virus en los vasos y las neuronas del lóbulo frontal de un paciente con Parkinson y COVID-19, lo que sugiere el ingreso trans-epitelial del virus54. La autopsia de otro paciente con Parkinson, obesidad, hipertensión y diabetes, mostró daño nervioso por isquemiahipoxia, microhemorragias, lesiones en la materia blanca y espacios perivasculares engrandecidos, pero no se encontraron virus55. Este caso, así como la afección de la médula espinal, demuestra que no tiene que detectarse la presencia del virus para explicar la disfunción endotelial que lesiona al SNC.
Sistema inmunitario: caballo de Troya del SARS-CoV-2 en el cerebro
El SARS-CoV-2 infecta a las células del sistema inmunológico que expresan ECA228. Por esta vía, los virus atraviesan la barrera hematoencefálica dentro de monocitos, neutrófilos y células T hasta alcanzar el parénquima cerebral28,37,38. Este mecanismo también parece funcionar para otros virus como el VIH-1 o el West Nile Virus42. La respuesta inmune del huésped provoca el aumento de los mediadores proinflamatorios y moléculas de adhesión, lo que conduce a cambios estructurales de la barrera hematoencefálica que favorece la diapedesis de células del sistema inmune, así como el paso de partículas virales, lo cual agrava la disfunción endotelial12,13.
Hasta ahora hay poca evidencia sobre la infección de las células del sistema inmune por el SARS-CoV-256; sin embargo, se ha reportado inmunoreactividad a la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV-2 en las CD68+ en órganos linfoides57. De igual forma, se ha detectado RNA viral en los macrófagos alveolares de pacientes con COVID-1915. A pesar de estos resultados, no es claro si la presencia del RNA viral es secundario a la infección de las células o a un proceso de fagocitosis, ya que en varias autopsias se observa que no hay infiltración del virus en las células inmunitarias58-60.
Enfermedad sistémica
Además de los problemas neurológicos de la CO- VID-19 en el SNC, existe la posibilidad de que los efectos deletéreos de la enfermedad sean consecuencia indirecta de los efectos que el SARS-CoV-2 provoca a nivel sistémico. El SARS-CoV-2 es un virus citopático, es decir, provoca muerte celular al momento de completar su ciclo de replicación. Las células infectadas sufren una muerte celular altamente inflamatoria conocida como piroptosis. A nivel pulmonar, la infección de los neumocitos, las células endoteliales y el epitelio vascular provoca daño alveolar difuso, descamación de las células alveolares, formación de membranas hialinas y edema pulmonar. En conjunto, estos procesos provocan hipoxia que daña regiones sensibles del SNC, como la neocorteza, el hipocampo, el cerebelo37,45 y la barrera hematoencefálica12. Además del efecto citopático, varias proteínas virales pueden antagonizar la respuesta antiviral del interferón (IFN), lo que favorece la replicación viral, mayores niveles de piroptosis, mayor inflamación y disregulación inmunológica45.
Un rasgo de la COVID-19 es una respuesta inmunológica exagerada acompañada de inmunosupresión57,61-63. De hecho, se ha visto que los pacientes con COVID-19 que requieren internamiento en unidades de cuidado intensivo, presentan niveles séricos elevados de citocinas proinflamatorias. La cantidad de IL-6 y TNF61 se correlaciona con el nivel de severidad de la enfermedad45,62,64. Por si fuera poco, la respuesta inmune desregulada y los procesos de NETosis en conjunto con el daño endotelial, contribuyen a la incidencia de trombosis intravascular y conducen a eventos isquémicos del SNC12.
Como se mencionó anteriormente, las citocinas proinflamatorias circulantes pueden interactuar con el hipotálamo a través de la eminencia media, donde la barrera hematoencefálica no forma uniones ocluyentes. Las citocinas IL-6, IL-1b y TNF en conjunto con la disfunción de la barrera hematoencefálica circundante, son potentes activadores del eje hipotálamo-hipófisis-corteza adrenal65. Como consecuencia, aumenta la liberación de norepinefrina y glucocorticoides, los cuales actúan de manera sinérgica en la inducción de la apoptosis de linfocitos T y la deficiencia de “células asesinas” (NK). La norepinefrina y los glucocorticoides, en conjunto con la calprotectina que se libera en el daño pulmonar, estimulan un proceso en la médula ósea conocido como mielopoyesis de emergencia66,67, el cual favorece la formación de granulocitos y disminuye la formación de linfocitos, lo que resulta en linfopenia y neutrofilia, características de los pacientes con COVID-1937.
La falla multiorgánica y la desregulación metabólica secundaria también pueden afectar al cerebro pues la insuficiencia cardiaca reduce la perfusión cerebral37.
Tanto la invasión del SNC como los procesos sistémicos asociados a la COVID-19 pueden llegar a provocar encefalopatía. La encefalopatía se refiere al conjunto de alteraciones en el estado mental que incluyen confusión, desorientación, agitación y somnolencia. La encefalopatía causada por invasión directa del virus al parénquima cerebral se conoce como encefalitis. A la fecha solo se ha confirmado por autopsia un caso de encefalopatía del lóbulo temporal de este tipo. Según la evidencia disponible, es más probable que la encefalopatía se deba a enfermedad grave asociada a hipoxia, hipercoagulabilidad, hipotensión, altas dosis de sedantes y tiempos prolongados de inmovilidad que experimentan los pacientes COVID29,37. De igual forma, el estado inflamatorio severo, la sepsis y la disfunción renal que presentan algunos pacientes con COVID-19 pueden contribuir al desarrollo de encefalopatía28.
Lesiones de la médula espinal
Se han descrito algunos casos de lesión directa o indirecta de la médula espinal en pacientes post COVID-19. Los mecanismos hasta ahora propuestos son:
Patrón de isquemia medular típico con dolor agudo y manifestaciones progresivas por oclusión de la arteria de Adamkiewicz y/o de las arterias espinales posteriores68. Se hipotetiza que este estado clínico es probablemente secundario al estado protrombótico observado en el SARS- CoV-2, confirmado por niveles altos de dímero-D e hiperfibrinogenemia52.
Abscesos paraespinales probablemente ligados al tratamiento inmunosupresor con tocilizumab, por abscesos epidurales espinales relacionados con Staphylococcus aureus53. El tocilizumab se introdujo en las fases iniciales de la pandemia, pero recientemente ha caído en desuso.
Fenómenos para o pos-infecciosos que ocasionan en su mayoría, pero no exclusivamente, mielitis transversa longitudinalmente extensa. En un caso se encontró asociación con anticuerpos anti-GD2/GD3 IgM69. De forma adicional, se han descrito múltiples casos de mielitis con imágenes de resonancia magnética negativas70, mielitis multifocal71, encefalomielitis diseminada aguda72 y un caso mielitis necrotizante aguda20, todas con una respuesta variable a esteroides, diferentes grados de secuelas y disfunción. El mecanismo fisiopatológico no está bien dilucidado y lo más probable es que, como en la mielitis no asociada a COVID-19, existan múltiples posibilidades. En algunos casos, parece ser disinmunitario de tipo humoral, principalmente en los que se demuestran autoanticuerpos específicos como epifenómeno (Anti-MOG)73. En otros pacientes, el daño parece ocurrir principalmente a través de la activación de linfocitos T y macrófagos con producción subsecuente de citocinas proinflamatorias como IL-6, la cual provoca disfunción endotelial, activación de la cascada de coagulación y complemento74. Estos mecanismos parainfecciosos se infieren del tiempo de latencia de los episodios después de la infección por SARS-CoV2, de los hallazgos inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo, así como por la detección de autoanticuerpos.
El mecanismo de daño viral directo parece poco probable, ya que no se ha logrado aislar ni demostrar hasta la fecha ARN viral en las punciones de pacientes con mielitis asociada a COVID, tomando en consideración que la PCR en el líquido cefalorraquídeo no es una técnica validada hasta el momento. Una hipótesis es la de daño secundario a la “tormenta de citocinas” que se ha propuesto para muchas de las manifestaciones neurológicas descritas en la COVID-1920,74,75. Esta visión del problema podría explicar los casos más graves de mielitis en los que los pacientes han fallecido; sin embargo, hay muchas descripciones de casos en los que la asociación con la enfermedad se estableció únicamente por serología o PCR y el sujeto fue asintomático.
La descripción de lesión de médula espinal asociada a COVID-19 es escasa en la literatura y parece ser un fenómeno más bien raro, probablemente subreportado, dentro del cual aún hay mucho por estudiar e implica dar seguimiento a largo plazo a los pacientes. Sabemos que una lesión de la médula espinal podría ser la primera manifestación de enfermedades como la esclerosis múltiple o neuromielitis óptica, ya que en ambas es conocida la asociación entre procesos virales y brotes de enfermedad. Se necesitan más estudios y seguimiento para confirmar estas y otras hipótesis.
Secuelas neurológicas
Como en otras infecciones virales, la respuesta inmunológica puede desencadenar una respuesta autoinmune hacia la vaina de mielina, lo que provoca desmielinización de diversas regiones del sistema nervioso. A nivel del SNC, este fenómeno provoca una encefalomielitis diseminada aguda. La sintomatología suele desarrollarse en las primeras 2 semanas después del cuadro infeccioso e incluye cefalea, letargo y coma. La variante hiperaguda, conocida como encefalomielitis aguda hemorrágica necrosante o enfermedad de Weston Hurst, es una variante severa que suele afectar a niños y adultos jóvenes28,76.
A nivel del sistema nervioso periférico, se ha descrito que los pacientes pueden desarrollar Guillain Barré. Se trata de una neuropatía desmielinizante periférica caracterizada por debilidad y parálisis ascendente que empieza en la porción distal de las extremidades acompañada de arreflexia37,77.
A largo plazo, las infecciones virales del aparato respiratorio se han asociado con secuelas neurológicas y psiquiátricas, incluyendo Parkinsonismo, demencia, depresión, estrés postraumático y ansiedad78,79. Además, la inflamación y el aumento de citocinas proinflamatorias se han asociado a atrofia hipocampal y dificultad cognitiva en algunos supervivientes de sepsis80. Con este panorama, se espera que algunos pacientes que hayan presentado cuadros severos de COVID-19 desarrollen secuelas neurológicas y psiquiátricas a largo plazo que deben tomarse en cuenta dentro del abordaje integral del paciente37. Dentro de este enfoque, se ha comenzado a acuñar el término de “COVID largo” el cual incluye ansiedad, depresión, fatiga o debilidad muscular 6 meses después de la infección. En estos casos, la severidad de la enfermedad por COVID-19 es proporcional al riesgo de la persistencia de los síntomas, sobre todo en mujeres12.
Algunos pacientes a pesar de haber tenido inicialmente una COVID leve pueden desarrollar síntomas persistentes y debilitantes81-83, pulmonares, cardíacos y gastrointestinales lo que se conoce como el “síndrome de secuelas por infección SARS- CoV-2”84.
CONCLUSIONES
Hasta el momento, el coronavirus SARS-CoV-2 se parece más en su fisiopatología a los virus respiratorios que a los virus neurotrópicos. La COVID-19 es más debilitante que otros virus respiratorios. Muchos síntomas como la pérdida del olfato, las lesiones a nivel del sistema nervioso y las coagulopatías no son exclusivos de la COVID-19, sino que ocurren en un porcentaje pequeño de pacientes que han tenido otras infecciones respiratorias virales. Por consiguiente, la COVID-19 brinda una oportunidad para comprender las complicaciones de muchas infecciones virales comunes.
El SARS-CoV-2 infecta al sistema nervioso a través de la mucosa olfatoria, lo cual explica la percepción distorsionada del gusto y el olfato. A pesar de múltiples esfuerzos, no se ha podido demostrar que el virus pase de la mucosa olfatoria al tracto olfatorio y de ahí a otras estructuras del cerebro. El SARS-CoV-2 puede entrar al cerebro de individuos inmunocomprometidos a través de la vasculatura, los nervios olfatorio y trigémino y el sistema linfático. Hay estudios que sugieren que el SARS-CoV-2 puede invadir primero las terminales de los nervios periféricos y luego entrar al cerebro por una transferencia sináptica.
A nivel del encéfalo, la respuesta inflamatoria, la disfunción de la barrera hematoencefálica y los efectos sistémicos (tormenta de citocinas, hipoxia) parecen ser los principales causantes de las manifestaciones neurológicas. Sin embargo, no se descarta que un subgrupo de pacientes padece la infección del SARS-CoV-2 en el SNC.
Los problemas neurológicos producidos por el SARS-CoV-2 pueden dividirse en 3 categorías con base en los mecanismos de infección conocidos: las consecuencias neurológicas de la enfermedad pulmonar y enfermedades sistémicas asociadas (síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, y falla multiorgánica), esta categoría incluye encefalopatía y enfermedad cerebrovascular hemorrágica. Segundo, manifestaciones neurológicas causadas por la invasión directa del SNC por el virus, incluyendo la encefalitis. Por último, las manifestaciones neurológicas causadas por post-infección, las complicaciones mediadas por la respuesta inmunológica, incluyendo la mielitis en todas sus formas, el síndrome de Guillain-Barré y algunas de sus variantes.
Es importante dar seguimiento al paciente COVID, no solo durante la fase aguda de la enfermedad, sino también vigilar si desarrolla el síndrome de COVID largo. Un abordaje integral temprano es crucial para mejorar el pronóstico de estos pacientes.
