ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Surgimiento y diseminación de Staphylococcus aureus meticilinorresistente

 

Staphylococcus aureus methicillin-resistant: emergence and dissemination

 

 

Maria Elena Velázquez-Meza, M en C

Centro de Investigación sobre Enfermedades Infecciosas. Instituto Nacional de Salud Pública, Cuernavaca, Morelos, México

 

 

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RESUMEN

Las infecciones nosocomiales ocasionadas por cepas de Staphylococcus aureus meticilinorresistentes (SAMR) son un problema de salud importante en todo el mundo. Este microorganismo produce una gran variedad de infecciones incluyendo osteomielitis, endocarditis invasora, artritis séptica y septicemia. La multirresistencia es un factor que influye en la persistencia de los SAMR dentro del ámbito hospitalario. La introducción de técnicas de tipificación molecular dentro de las investigaciones epidemiológicas ha provisto nuevas herramientas para conocer el origen y las vías de diseminación de este microorganismo. Una de las conclusiones importantes que han surgido de este tipo de estudios es que un número pequeño de clonas son las responsables de las infecciones estafilocócicas en todo el mundo.

Palabras clave: stahpylococcus; resistencia microbiana a las drogas; resistencia a la meticilina; infección hospitalaria; epidemiología molecular

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ABSTRACT

Nosocomial infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is an important health problem worldwide. This microorganism causes a variety of clinical infections, including osteomyelitis, invasive endocarditis, septic arthritis and septicemia. Antimicrobial resistance is a factor that influences the persistence of MRSA in the hospital environment. The introduction of molecular typing techniques in epidemiological investigations has provided new tools for identifying the microorganism's origin and routes of dissemination. One of the most important conclusions that have resulted from these types of studies is that a small number of clones are responsible for most of the staphylococcal infections throughout the world.

Keywords: staphylococcus; drug resistance, microbial; methicilin resistance; cross infection; epidemiology, molecular

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El nombre de estafilococos fue designado por Sir Alexander Ogston después de utilizar la expresión griega staphyle (racimo de uvas) para describir las características de crecimiento en grupos semejantes a uvas. Los estafilococos son cocos Gram positivos que miden cerca de 1 µm de diámetro, no móviles, aerobios facultativos y fermentadores de glucosa. El género Staphylococcus contiene más de 30 especies diferentes, y muchas de éstas son habitantes naturales de la piel y las membranas mucosas; no tienen otros hábitats importantes, excepto cuando están involucradas en infecciones.¹

Los estafilococos crecen en medios químicamente definidos, los cuales contienen glucosa, sales, aminoácidos, tiamina y ácido nicotínico. En medios suplementados, los estafilococos crecen bien en rangos de pH de 4.8 a 9.4 y a temperaturas de 25 a 43 ºC. El color amarillo clásico de las colonias de S. aureus se debe a la producción de carotenoides; sin embargo, se presentan frecuentemente variantes no pigmentadas en muchas cepas.²

Actualmente S. aureus meticilinorresistente (MRSA) es reconocido como uno de los más importantes patógenos causantes de infecciones nosocomiales en todo el mundo; el surgimiento y la diseminación de cepas cada vez más virulentas y multirresistentes hace necesario hacer una revisión del tema; por ello, los objetivos de este trabajo son los siguientes:

1. Revisar el papel de S. aureus como comensal y patógeno humano.

2. Revisar los factores que contribuyen a la patogénesis y al incremento de la resistencia en esta bacteria.

3. Revisar los avances en estudios de epidemiología molecular del SAMR.

Comensal y patógeno humano

La elevada virulencia de S. aureus fue notificada por primera vez en un estudio publicado en 1941, en donde se identificó 82% de mortalidad asociada a pacientes con bacteremias ocasionadas por este microorganismo en un hospital de la ciudad de Boston.³ Las etapas de las infecciones causadas por S. aureus pueden resumirse de la siguiente manera: frecuentemente neonatos, niños y adultos pueden ser colonizados por S. aureus y portar el microorganismo generalmente en fosas nasales y, en ocasiones, en la piel y la ropa. Desde estos sitios, S. aureus puede transmitirse a otras regiones en la piel o a las membranas mucosas; si estas barreras son interrumpidas por un trauma o una cirugía, S. Aureus, que es un patógeno oportunista, puede acceder al tejido provocando una lesión local. Debido a su amplia versatilidad, esta bacteria es capaz de causar enfermedades de amplio espectro: infecciones menores de la piel e infecciones invasoras serias como: bacteriemia, infecciones del sistema nervioso central, osteomielitis, infecciones del tracto respiratorio, infecciones del tracto urinario y síndrome de choque tóxico.^4,5

Factores de virulencia

El éxito de la colonización y la producción de enfermedades por S. aureus se debe a la expresión de factores de virulencia que participan en adhesión, adquisición de nutrientes y evasión de la respuesta inmune del huésped.⁶ Los factores de virulencia se clasifican en tres categorías:⁷ (a) factores involucrados en la adherencia de la célula huésped o matriz extracelular, proteínas de unión a fibrinogeno, fibronectina, colágeno y coagulasa; (b) factores involucrados en la evasión de las defensas del huésped, como las enterotoxinas estafilocócicas (SEs), SEA-SEE, SEG-J, SEK, SEL, SEP, SEM y SEO; la toxina 1 del síndrome de choque tóxico (TSST), proteína A, lipasas y polisacáridos capsulares, tipos 1, 5 y 8; (c) factores involucrados en la invasión de la célula huésped y penetración de los tejidos, a toxina, b, g y d hemolisinas.^8-10

S. aureus como un patógeno nosocomial

En Estados Unidos de América (EUA), S. aureus ocupa el segundo lugar después de los estafilococos coagulasa negativa como causa de bacteriemia adquirida en el hospital y es una causa letal y potencial en las infecciones.^11,12 En México, la Red Hospitalaria de Vigilancia Epidemiológica (RHOVE) notificó que los porcentajes de mortalidad entre pacientes infectados con S. aureus varía entre 5 y 70% y que los porcentajes de mortalidad atribuibles pueden ser elevados (50%).¹³ Con datos provenientes de hospitales generales, pediátricos, universitarios y de especialidades, esta misma red reportó que en el periodo de 1997-2003, S. aureus ocupó el tercer lugar en morbilidad y el cuarto lugar en mortalidad. Un hospital pediátrico de tercer nivel en México, registró un franco predominio de S. aureus relacionado con bacteriemias nosocomiales.¹⁴ Una revisión retrospectiva de 23 años, sobre las infecciones intrahospitalarias en un hospital pediátrico en Guadalara-México, reconoce que actualmente el género Staphylococcus tiene una prevalencia de 36% en esas infecciones.¹⁵ En México, diversos estudios de vigilancia de las infecciones nosocomiales indicaron que de 8.3 a 36% de esas infecciones fueron atribuibles a S. aureus.^16-19

Dentro de los factores que afectan el éxito de la transmisión nosocomial de S. aureus se encuentran los siguientes: características fenotípicas y genotípicas de las cepas, factores del huésped, esquemas de tratamiento antimicrobiano y medidas de control de las infecciones implementadas en las instituciones.²⁰ Algunas cepas de S. aureus, denominadas epidémicas, parecen tener la capacidad de distribuirse de manera exitosa dentro de los hospitales y causar infecciones serias en los pacientes. Los factores involucrados en la epidemicidad son poco claros. Los factores que incrementan la probabilidad de adquirir S. aureus en hospitales incluyen: hospitalización prolongada, procedimientos prequirúrgicos, presencia de catéteres o prótesis y la permanencia en lugares de alto riesgo: unidades de cuidados intensivos, sala de neonatos y unidades prequirúrgicas, entre otras. ²¹

Resistencia antimicrobiana

La introducción de la penicilina a principios de los años 40 como tratamiento en las infecciones causadas por S. aureus abatió de manera importante las infecciones ocasionadas por este microorganismo. Sin embargo, para 1946, en Inglaterra se observó que aproximadamente 60% de los aislamientos de estafilococos fueron resistentes a penicilina, y para mediados de 1950, los aislamientos de S. aureus mostraron niveles más elevados de resistencia. Los primeros aislamientos clínicos de S. aureus multirresistentes fueron recobrados en 1957, y a principios de 1960 los estafilococos habían adquirido resistencia a la gran mayoría de los antibióticos disponibles.^22,23

La meticilina es un derivado semisintético de la penicilina. Esta droga fue introducida en Europa en 1959, y un año después se detectó la primera cepa de S. aureus meticilinorresistente; más tarde, en 1963, se reportó el primer brote nosocomial causado por SAMR; desde entonces se han notificado cepas de S. aureus meticilinorresistentes en todo el mundo.²⁴

El National Nosocomial Infectious Surveillance System (NNIS) en EUA identificó en hospitales de tercer nivel un incremento del SAMR de 4%, en 1980, a 55%, en 2001. Para algunos hospitales se ha reportado una frecuencia de resistencia de hasta 80%.¹² En Europa, Dinamarca, Alemania y países como los escandinavos tienen una prevalencia menor a 1%, mientras que en los países del este y sureste de Europa se prersentan porcentajes más elevados y que, en algunos partes, exceden 30%. Los países de Europa central tienen porcentajes de alrededor de 10%.²⁵

El fenotipo que se ha visto asociado más frecuentemente con persistencia de cepas de S. aureus en el hospital es el de resistencia a meticilina. La gran mayoría de los SAMR no sólo son resistentes a todos los b-lactámicos, sino también a múltiples antibióticos. Estos patrones de resistencia limitan las opciones terapéuticas contra las infecciones del SAMR; la vancomicina y la teicoplanina son las últimas alternativas terapéuticas. Sin embargo, las primeras cepas de S. aureus con susceptibilidad disminuida a vancomicina fueron reportadas en Japón y en EUA en los años 90: a partir de entonces han aparecido más informes en la literatura.^26-29

En México existe un número limitado de estudios sobre la susceptibilidad antimicrobiana en SAMR. En 1993, en el Hospital General de León, Guanajuato, se identificó una resistencia global a meticilina de 24.1 %.³⁰ Asimismo, en el Hospital Civil de Guadalajara, se obtuvieron resultados que indicaron un incremento en la resistencia a oxacilina en S. aureus de 7%, en 1989, a 20%, en 1998.³¹ Un estudio llevado a cabo entre 1998 y 1999 en un hospital de tercer nivel en México registró una frecuencia de resistencia de S. aureus de 14.2%.³²

Resistencia a meticilina

El elemento central de la resistencia a meticilina en S. aureus es la adquisición del gen mecA, el cual no es endógeno de esta bacteria y está integrado en el cromosoma. El gen mecA codifica para una proteína de unión a penicilina (PBP) de 78KDa (PBP2A), la cual presenta baja afinidad para los antibióticos b-lactámicos.^33-36 Un estudio llevado a cabo en 1996 utilizando cepas prototipo aisladas en diferentes continentes, aportó las primeras evidencias de la existencia de tres tipos de casetes cromosomales estafilocócicos (SCCmec I-III).^37,38 Recientemente, se describió un cuarto tipo (SCCmec IV).^39,40 Estudios recientes indican que los tipos II y IV se encuentran circulando en cepas del SAMR en México.⁴¹

Resistencia a otros agentes antimicrobianos

El surgimiento de cepas de S. aureus multirresistentes representa una respuesta secuencial a la presión selectiva impuesta por la terapia antimicrobiana. Sin embargo, se ha observado que la acumulación y la diseminación de resistencia en S. aureus es producto del intercambio de determinantes de resistencia preexistente portados por elementos genéticos móviles como plásmidos y transposones.^42,43 El cuadro I resume los mecanismos de resistencia identificados en S. aureus para las clases de antibióticos más importantes.

Distribucion clonal del SAMR

Los procedimientos de tipificación pueden jugar un papel importante en el diagnóstico y el manejo de las infecciones estafilococicas; para ello en la actualidad existen diversos métodos de tipificación: serotipificación, electroforesis por multilocus enzimático, polimorfismo de fragmentos largos de restricción, ribotipificación, polimorfismos de la vecindad del gen mecA, electroforesis de campos pulsados y tipificación por secuencia de multilocus (MLST), pero hasta el momento ninguno de estos métodos ha sido adoptado como estándar internacional.^44-52

La epidemiología global requiere una colección de cepas de gran tamaño representativa de todos los SAMR que circulan en diferentes áreas geográficas y en diferentes periodos. Dos esfuerzos independientes y a gran escala han sido descritos recientemente para establecer las relaciones epidemiológicas de los SAMR. El primero fue realizado por el proyecto CEM/NET Centro de Epidemiología Molecular, organizado por una red de colaboración.⁵³ El estudio incluyó aislamientos de Europa, América Latina, EUA, Japón, Taiwán, China y los primeros aislamientos del SAMR recuperados en Dinamarca e Inglaterra.^40,47,48 Esta tipificación molecular se realizó para más de 3 000 cepas SAMR y dio como resultado la identificación de cinco clonas pandémicas: Clona Ibérica,^54-60 Clona Brasileña,^61-66 Clona Húngara,^67-69 Clona Nueva York/Japón,^60,70,71,41 y Clona Pediátrica.^60,64,72-76 (cuadro II).

Un segundo esfuerzo en la epidemiología global de S. aureus se basó en el análisis por MLST de clonas del SAMR y la creación de una base de datos central en el sitio www.mlst.net.^77,78 La conclusión global de estos estudios fue que los SAMR tienen una estructura clonal conservada en comparación con los S. aureus sensibles a meticilina, y que un número reducido de clonas cuenta con la capacidad de diseminación global (clonas del SAMR pandémicas).^40,79

En el año 2001 se publicaron los primeros trabajos moleculares para la determinación de las clonas del SAMR en América Latina y se encontró que la Clona Brasileña multirresistente estuvo presente en 79% de los 494 SAMR estudiados. En este mismo estudio se observó la presencia de la clona M, presente solamente en los aislamientos de México; la Clona de Brasil, predominante en Argentina, Chile y Uruguay, no se identificó en nuestro país.⁶⁵ Un estudio llevado a cabo durante un periodo de siete años, demostró la presencia de la clona del SAMR (Nueva York/Japón) circulando en aislamientos mexicanos, así como el desplazamiento durante cinco años de la clona M actual.⁴¹

Perspectivas futuras

El esclarecimiento de los factores que contribuyen a la superioridad epidémica de las clonas del SAMR pandémicas, sus altos niveles de expresión de ciertos genes de virulencia y su habilidad para sobrevivir en el medio ambiente pueden ser de gran importancia para el control de los SAMR que circulan actualmente y para evitar el surgimiento de cepas con un mayor grado de resistencia y patogenicidad.

Agradecimientos

Se agradece al Programa C/PFPN-2002-35-32 PIFOP-CONACyT por la beca (176380) con la que se apoya a la autora para concluir el doctorado en Biología Experimental, en la Universidad Autónoma Metropolitana-Unidad Iztapalapa.

Se agradece también a la M en C. Gabriela Echaniz Avilés y al Dr. Jesús Silva Sánchez, por sus comentarios sobre el presente trabajo.

 

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Fecha de recibido: 11 de octubre de 2004
Fecha de aprobado: 17 de agosto de 2005

 

 

Solicitud de sobretiros: M. en C. María Elena Velázquez Meza. Centro de Investigación sobre Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud Pública. Av. Universidad 655, Col. Sta. María Ahuacatitlán, 62508 Cuernavaca, Morelos, México Correo electrónico: mevelaz@correo.insp.mx