Manifestaciones clínicas

Como trastorno multisistémico, la anemia de Fanconi se distingue por una constelación de signos y síntomas, los más sugerentes son las malformaciones somáticas, la tendencia a padecer cáncer y la insuficiencia de médula ósea; de hecho, la anemia de Fanconi es la causa hereditaria más frecuente de síndromes de insuficiencia de médula ósea.⁵ Respecto a las malignidades, son especialmente frecuentes la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico, así como el carcinoma escamocelular de cabeza y cuello y de la región genital.^6,7 Aunque la insuficiencia de médula ósea suele aparecer durante la primera y segunda décadas de la vida, en la mayoría de los casos la anemia de Fanconi comienza a sospecharse cuando aparece la pancitopenia.⁸ Myers y su grupo reportaron disfunción del sistema inmunitario en individuos con anemia de Fanconi sin antecedente de cáncer ni trasplante de médula ósea, expresada en la disminución del número y la función de los linfocitos B, T CD4+ y NK, así como respuesta disminuida a los antígenos.⁹ La baja estatura también forma parte de la manifestación clínica de esta enfermedad, porque los pacientes tienen anormalidades endocrinas, el eje de la hormona del crecimiento es uno de los afectados, por lo que se ha planteado la asociación diagnóstica entre la anemia de Fanconi y el síndrome de Laron.¹⁰

En un estudio efectuado en la Universidad de Minnesota se encontró al menos una anormalidad del sistema nervioso central o de la base del cráneo en 61% de los pacientes con anemia de Fanconi que se evaluaron por resonancia magnética, con mayor incidencia de neurohipófisis ectópica, hipoplasia de la adenohipófisis, platibasia, entre otras anormalidades respecto a una cohorte sin el trastorno.¹¹ Las anormalidades oculares se han reportado en más de un tercio de los pacientes con anemia de Fanconi, con manifestaciones oftálmicas de diversa localización, aparición y fisiopatología.¹² De la misma manera, las malformaciones del oído y la pérdida de la audición, especialmente la conductiva, también tienen mayor incidencia en los pacientes con anemia de Fanconi, incluso al compararlos con pacientes diagnosticados con otros síndromes hereditarios de insuficiencia de medula ósea, como la anemia de Diamond-Blackfan, el síndrome de Shwachman-Diamond y la disqueratosis congénita.¹³ En un estudio realizado en los Países Bajos se reportó prevalencia de pérdidas auditivas de 55.2% en pacientes con este trastorno, de las que en 37.9% fue bilateral, por lo que también se aconseja seguimiento por parte del servicio de otorrinolaringología de estos pacientes.¹⁴

Diagnóstico

El diagnóstico clínico suele ser difícil por la variabilidad de manifestación entre individuos, por lo que el método principal para confirmar el diagnóstico de la anemia de Fanconi es la prueba de ruptura cromosomal, que las Guías de Anemia de Fanconi recomiendan realizar en pacientes con anormalidades congénitas que se acompañen de hallazgos sospechosos de esta enfermedad, como pigmentación anormal de la piel, retardo del crecimiento y alteraciones hematológicas.^15,16 Esta prueba se apoya en la hipersensibilidad celular de los afectados a agentes entrecruzadores de cadenas de ADN, como la mitomicina C y el diepoxibutano, a los que se exponen linfocitos o fibroblastos de los pacientes para identificar rupturas cromosomales y figuras radiales, que son altamente características de la enfermedad.^8,17 Las técnicas sin agentes alquilantes han probado ser poco sensibles y poco específicas, se aconseja realizar los procedimientos con mitomicina C y diepoxibutano, este último es el más específico.¹⁵ Por el fuerte componente genético de la anemia de Fanconi, se han propuesto estrategias diagnósticas moleculares, como páneles de genes o secuenciaciones, que permitan el diagnóstico rápido, preciso y costo-efectivo en la rutina clínica.¹⁸ La determinación de las variantes patogénicas familiares es necesaria para poder realizar pruebas moleculares prenatales o preimplantación, así como para la detección de portadores.¹⁹

Mutaciones asociadas

La anemia de Fanconi tiene un patrón de transmisión principalmente autosómico recesivo, con mutaciones ligadas al trastorno en al menos 20 genes implicados en las vías de reconocimiento del daño y reparación del ADN, donde las mutaciones del FANCA representan alrededor de 64% de los casos del trastorno.^5,7 En conjunto con las transformaciones de FANCC y FANCG, las alteraciones de estos tres genes representan aproximadamente 90% de las mutaciones de esta enfermedad y se vinculan estrechamente con el fenotipo clásico de malformaciones somáticas, tendencia a padecer cáncer e insuficiencia de médula ósea.¹¹

Es importante conocer el genotipo de estos pacientes porque se ha propuesto que la manifestación clínica está influenciada por el tipo y la localización de las mutaciones, como ocurre con el gen FANCL, donde las mutaciones del marco de lectura o del N-terminal causan manifestaciones más graves.²⁰ De la misma manera, los pacientes con mutaciones en el gen FANCG, cuya función parece ser importante en el ensamblaje de complejos multiproteicos, tienen citopenia más grave y ocurrencia más temprana y, en mayor proporción, de leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico.⁸ No obstante, incluso cuando existe correlación entre genotipo y fenotipo, la variabilidad en la manifestación clínica aún es aparente, incluso en un mismo subgrupo, como es el caso de las mutaciones en el gen FANCF, que tienen un amplio rango de manifestaciones fenotípicas.²¹

También se ha encontrado que las mutaciones bialélicas del gen BRCA2, que tiene un papel importante en la reparación de apareamientos incorrectos del ADN, causan anemia de Fanconi con fenotipo atípico, en el que predominan los tumores embrionarios agresivos y las malignidades hematológicas sobre la insuficiencia de médula ósea.¹¹ En la población sin anemia de Fanconi, las mutaciones monoalélicas del gen BRCA2, así como de otros genes de la vía FA/BRCA, representan predisposición al cáncer de mama.²²

Asimismo, se han encontrado subtipos asociados con genes que no pertenecen directamente a la vía FA/BRCA, como el de la E3 ubiquitin ligasa RFWD3.¹ Los pacientes con anemia de Fanconi con variante de alelos AA del gen ALDH2, que codifica la enzima aldehído deshidrogenasa 2, muestran insuficiencia de médula ósea más grave y más acelerada que los pacientes con alelos diferentes en este gen, así como síndrome mielodisplásico de aparición temprana, lo que demuestra que hay complejas interacciones en el progreso de la enfermedad.²³ Otro gen que al mutar genera un fenotipo de anemia de Fanconi es el REV7, también conocido como MAD2L2, que tiene diversas funciones celulares asociadas con vías de síntesis, regulación y reparación del ADN, pero cuyo papel en la anemia de Fanconi aún se desconoce.²⁴

Manejo y tratamiento

Ante el diagnóstico de anemia de Fanconi se recomienda seguir un plan de manejo en un centro especializado en hemato-oncología donde se realice vigilancia periódica de los sistemas potencialmente afectados por la enfermedad, así como evaluación genética en parientes del caso índice para identificar otros sujetos posiblemente afectados.⁵ Los análisis citogenéticos también parecen ser útiles en el seguimiento de estos pacientes como predictores del riesgo de leucemia, porque la ganancia de material cromosomal en 3q, así como las pérdidas en 5q y las alteraciones del cromosoma 11 pueden indicar evolución clonal a leucemia mieloide aguda.⁶

En cuanto al carcinoma escamocelular, debido a que los pacientes con anemia de Fanconi son un grupo con alto riesgo de padecer cáncer bucal, se recomienda que los mismos pacientes o sus tutores realicen exámenes periódicos de la cavidad bucal en casa como medida de detección temprana de lesiones en la mucosa, aunque se ha reportado inexactitud si quien realiza el examen no tiene el conocimiento o el adiestramiento necesario.²⁵ Debido a que estos pacientes tienen hipersensibilidad a ciertas quimioterapias y alta toxicidad frente a radioterapias, los tratamientos contra el carcinoma escamocelular se ven limitados, lo que hace que la prevención tome aún más importancia.²⁶ La alta prevalencia de este tipo de cáncer en esta población podría explicarse por la alta prevalencia del virus del papiloma humano en los individuos con anemia de Fanconi en relación con individuos sanos reportada en algunos estudios, por lo que es igualmente importante aplicar medidas de prevención, como la vacunación contra el virus del papiloma humano.^27,28 Sin embargo, esta asociación no está clara y los datos publicados a la fecha son inconsistentes.²⁹

Para el tratamiento, las transfusiones sanguíneas pueden ayudar al alivio de los síntomas, pero el trasplante de células hematopoyéticas es la única alternativa curativa de la insuficiencia de médula ósea y de la leucemia que se asocia con la anemia de Fanconi.^4,12 A pesar de ser un tratamiento efectivo, la exposición a la radiación y la enfermedad de injerto contra huésped aumentan el riesgo de cáncer, por lo que están en estudio alternativas libres de radiación de este procedimiento, algunas con efectividad comprobada, aunque aún sin la evidencia suficiente para ser estandarizadas.^7,17 En la experiencia de Alhuraiji y su grupo, la edad juega un papel importante en el pronóstico de los pacientes con trasplante de células hematopoyéticas, con mayor toxicidad reportada en adolescentes y adultos jóvenes, por lo que deben tomarse en cuenta múltiples factores al momento de optar por este tratamiento.³⁰