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“…Hay un designio nefasto en el estudio de la tripanosomiasis. Cada trabajo, cada estudio, apunta un dedo hacia una población mal nutrida que vive en malas condiciones; apunta hacia un problema económico y social, que a los gobernantes les produce tremenda desazón pues es testimonio de incapacidad para resolver un problema tremendo. No es como el paludismo un problema de bichitos en la naturaleza, un mosquito ligado al ambiente o como lo es la esquistosomiasis, relacionada con un factor ecológico límnico casi inalterable o incorregible. Es un problema de vinchucas, que invaden y viven en habitaciones de mala factura, sucias, con habitantes ignorados, mal nutridos, pobres y envilecidos, sin esperanza ni horizonte social y que se resisten a colaborar. Hable de esta enfermedad y tendrá gobiernos en contra. Pienso que a veces más vale ocuparse de infusorios o de batracios que no despierten alarma de nadie…”
Carlos Chagas (citado en la referencia 1).
ANTECEDENTES
La enfermedad de Chagasa, o tripanosomiasis americana, es una parasitosis (zoonosis) con presencia en varios países americanos (sin exceptuar México), y en algunos de ellos con alta prevalencia, por lo que constituye un importante problema de salud pública, y su descripción debería figurar en todos los textos de Medicina interna de nuestra regiónb y los profesionales médicos de los mismos países deberían tener en cuenta su conocimiento, porque “en general, es ignorado el grave problema chagásico en México”,3 a pesar de que la tripanosomiasis americana se considera una de las seis parasitosis de importancia mundial4 y de que constituye la tercera parasitosis de Iberoamérica.5
Sinonimia
Además de los nombres ya citados, a la enfermedad también se le conoce con los términos de: enfermedad de Chagas-Cruz y enfermedad de Chagas-Mazza (Figura 1).c Los sinónimos de tiroiditis parasitariad,10 opilaçao (bloqueo),11,12 cançaço (cansancio), careotripanosise,10 tripanosomiasis brasileña o sudamericana, han quedado en desuso.
Historia
La infección humana se conoce en momias de hace 9000 años;2 la infección chagásica se demostró en una comunidad prehistórica que habitaba en el norte de Chile hace 4000 años.13 Entre los cronistas de Indias que escribieron sobre los triatóminos se cuentan Francisco López de Gómara (1514) y otros.3
El médico brasileño Carlos Ribeiro Justiniano das Chagas (1879-1934) [Figura 2], en un caso poco frecuente en Medicina, describió el agente causal, el vector, sus reservorios animales (gato),3 su hospedador (hospedero, huésped), su cuadro anatomoclínico en humanos (más de 100 autopsias) y sus características epidemiológicas.
En cuanto al agente causal, Chagas comprobó que se trataba de una especie nueva que denominó Schizotrypanum cruzi (después llamado Tripanosoma -del griego tripanon, trépano y soma, cuerpo14- cruzi); el apellido, en reconocimiento a su maestro Oswaldo Gonçalves Cruz (1872-1917) [Figura 3]f .
Por lo que respecta al vector, Chagas (ayudado por el ingeniero Cantarino Mota y el médico Belisario Perina) averiguó los pormenores de un insecto hematófago (de la familia Reduviidae, principalmente de los géneros Triatoma (Brumpt, 1912,10Rhodnius y Pastrongylus15), muy común en la región, donde laboraba (São Gonçalo das Tabocas, denominado Lassance, Minas Gerais, desde febrero de 1908),3 conocido en Brasil como barbeiro (barbero, por el hábito de picar el rostro de sus víctimas mientras duermen), bicho de los muros,16 o chinche besucona (besadora), porque las lesiones suelen localizarse alrededor de la boca.17-19 Por su forma, se le llama chinche: picuda, hocicona, de trompa cónica2,15 y por su localización geográfica, chinche americana.20 Chagas lo llamó Conorhinus sanguesuga, después fue renombrado Panstrongylus megistus. En México, los indígenas conocían al vector con los nombres de pik o talaje;4 en Colombia se les llama pitos;21-23 en El Salvador, chinches;24,18,19 vinchucag en Ecuador, Bolivia, Chile y Argentina; chipo en Venezuela; bananón o chirimacha en Perú; chichá en Paraguay.23 Se han identificado 130 especies de triatomas en el mundo y 34 en México (Figura 4).3,4
Figura 4 Triatoma pallidipennis, hembra a la izquierda y macho a la derecha, recolectados en el estado de Morelos, México.
Aunque la forma tradicional de adquisición de la enfermedad es la descrita por Chagas (forma vectorial), se está observando aumento marcado de la trasmisión de la enfermedad por vía oral, asociada con el consumo de bebidas preparadas a base de frutas u otros vegetales contaminados con las heces de triatominos o secreciones de mamíferos infectados.25 También, aunque en menor proporción, se ha documentado la vía de trasmisión congénita (vertical): transplacentaria o en el canal del parto,2,26 transfusional (segunda en importancia),2 por accidentes de laboratorio, por trasplantes y por lactancia.2,5,27 En 1996, Guzmán-Bracho y su grupo describieron el primer caso en México de transmisión congénita, en Sahuayo, Michoacán.28 Una estimación razonable del número de niños nacidos en Estados Unidos al año con enfermedad de Chagas congénita se sitúa en torno a 63,000.29
El reservorio natural lo constituyen los armadillos, marsupiales (Didelphissp o tlacuaches), roedores, murciélagos y primates silvestres, además de ciertos animales domésticos, como perros, gatos, incluso ratas (Rattus rattus) y cobayos.30 El parásito se ha aislado de más de 150 especies de mamíferos domésticos y salvajes.29,31
En relación con el hospedador, en abril de 1909 Chagas encontró T. cruzi en la sangre de una niña febril de dos años llamada Ritah,32 (citada como Berenice Soares de Mourai por el propio Chagas) Figura 5.33
La publicación de Chagas apareció en 1909, en un artículo bilingüe (portugués-alemán), titulado: Nova tripanozomiaze humanaj.34
Los primeros casos en México fueron reportados en 1940 por Luis Mazzotti, en dos pacientes de Tejomulco, Oaxacak;3,35 en 1949, Palomo-Erosa describió dos casos en Yucatán; en 1959, Palencia y Montaño publicaron un caso en Sonora;3 los primeros casos en Jalisco (en Chimaltitán y Santa María de los Ángeles) y Zacatecas (en Tepechtlán y Jalpa) se reportaron en 1967.36,37 El primer caso de cardiopatía chagásica (miocardiopatía dilatada) fue identificado por Margarita Perrín, en 1950, en el Instituto Nacional de Cardiología.38 “Después, durante muchos años (en 1978, año en que aparece la publicación de cinco casos de enfermedad de Chagas, por Marcuschamer y colaboradores), el Instituto Nacional de Cardiología negó terminantemente la existencia de la miocardiopatía chagásica en México, impidiendo de esa manera mejorar el conocimiento de la enfermedad y el conocimiento y difusión entre los cardiólogos mexicanos que, al igual que sus maestros, negaron la existencia de la enfermedad”.3
Epidemiología
En México, hasta 1982, se habían reportado 148 casos.39 Se han encontrado transmisores infectados desde la costa hasta 1800 metros sobre el nivel del marl. En zonas rurales de Guerrero y Oaxaca se han encontrado índices de incluso 45% de infección.40 Además de Guerrero,41 también se han reportado casos en Chiapas42 y Colima.43 Específicamente en Chiapas, sobre todo en la parte sur, la Selva Lacandona y Marqués de Comillas, los Llanos de Apan, la región de Mezquital y partes de la Huasteca en Hidalgo, Veracruz, Baja California, Zacatipan, en San Luis Potosí, Yucatán, Michoacán y Morelos.30 Las encuestas serológicas en bancos de sangre muestran una seroprevalencia variable, desde 0.3% (Ciudad de México) hasta 17.5% (Puebla).26 En la Encuesta Seroepidemiológica Nacional, realizada en 1988-1989, en población abierta, la seroprevalencia encontrada fue de 1.6% (equivalente, entonces, a 1,472,000 mexicanos infectados), que para 2007 eran ya 1,700,000.4 La notificación obligatoria de casos de tripanosomiasis en México, en 2006, reportó 400 casos, con incremento progresivo desde 1990.3
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estimaba en 1991 que la enfermedad de Chagas afectaba entre 16 y 18 millones de personas,44 recientemente se calcularon alrededor de 20 millones,18 distribuidas por toda América, desde el sur de Estados Unidos (300,000 a 500,000 afectados ahí),45 hasta Argentina, localizadas mayormente en áreas pobres; incluso, se calcula que en España hay 80,000 enfermos procedentes de América.46 De acuerdo con los cálculos del Comité de Expertos en enfermedad de Chagas de la Organización Panamericana de la Salud, hay alrededor de 35 a 100 millones de personas expuestas a la infección por vivir en zonas endémicas del padecimiento o lugares donde existen todos los factores ecológicos para que exista la enfermedad.44,47 Se calcula incidencia de 200,000 nuevos casos por año. Los triatominos pueden encontrarse desde el paralelo 45° de latitud sur hasta el paralelo 40° de latitud nortem; sin embargo, las importantes migraciones humanas hacia otros continentes hacen que actualmente se considere que la enfermedad está globalizada; debido a la naturaleza crónica de la infección y a los flujos migratorios la enfermedad de Chagas también se ha diagnosticado en, Australia, Japón,46 Canadá y Francia.2 La OMS calculó que entre 1985 y 1987 se perdieron 2,740,000 años productivos, lo que equivale de 7190 a 250,000 millones de dólares estadounidenses2,26,31 o, según otras cifras, 752,000 días de trabajo, correspondientes a 1,208.5 millones de dólares estadounidenses.2 Se producen aproximadamente 45,000 a 50,000 muertes anuales por la enfermedad5,22 y hay 5 millones de individuos clínicamente enfermos.5
Agente causal
Trypanosoma cruzi es un parásito flagelado perteneciente a la familia de los tripanosomatídeos, incluida en el orden de los cinetoplástidos de la clase Zoomastigina. Epimastigote es la forma replicativa, no infectiva para el humano o mamífero y se encuentra en el vector invertebrado. Amastigote es la forma replicativa intracelular que se reproduce en el huésped mamífero. Tripomastigote metacíclico es una forma no replicativa, pero infectiva para el humano u otros mamíferos. Tripomastigote sanguíneo es resultado de la diferenciación del amastigote.26
Cuadro clínico
La enfermedad se caracteriza por tres fases: aguda, indeterminada o latente y crónica. El periodo de incubación es de 7 a 14 días.22
En la fase aguda puede haber una reacción local en el sitio de entrada del parásito (chagoma de inoculación o lipochagoma)2 y puede sobrevenir el signo de Romañan, de Romaña-Mazza o de Mazza-Benítezo; lo anterior se acompaña de síndrome febril (fiebre, astenia, adinamia), adenopatías (cervicales, axilares, inguinales), hepatoesplenomegalia, exantema, anemia, dolor óseo y muscular, y puede haber meningoencefalitis y miocarditis (con insuficiencia cardiaca). Esta fase puede durar seis a ocho semanas.22
La fase indeterminada, asintomática27 o latente inicia 8 a 10 semanas después de la infección y puede cursar durante 10 a 50 años;2,17,44 60 a 70% de los pacientes pueden permanecer en esta fase.22
La fase crónica es el resultado de la afección de nervios craneales y periféricos, con destrucción de las células nerviosas ganglionares y otras anomalías: del corazón (arritmias, insuficiencia cardiaca, aneurismas ventriculares), del esófago y del colon, que dan lugar a megaesófago (disfagia, odinofagia, tos por regurgitación),31 megacolon (dolor abdominal y estreñimiento, con predisposición a la formación de fecalomas)45 y otras afecciones digestivas (gastroparesia, hipoclorhidria, enteropatía del intestino delgado e hipertrofia de glándulas salivales), dilatación de uréter, vejiga y vesícula.2 Puede haber tromboembolismos (en el pulmón, el riñón, el cerebro y el bazo).44,48-50 Los parásitos también pueden invadir el hígado y la médula ósea.19 Hay mayor incidencia de cáncer esofagogástrico; entre las manifestaciones neurológicas puede haber cambios cognitivos, convulsiones, hemiparesia y afasia.2
Otros autores hablan de dos fases: aguda (asintomática, moderada, grave) y crónica (indeterminada, cardiaca, digestiva, mixta: cardiaca y digestiva) y de dos formas: congénita (aborto, prematurez, lesiones orgánicas en el feto) y en individuos inmunosuprimidos (parasitemia evidente, lesiones en el sistema nervioso central -meningoencefalitis- o neuroanatómica, miocarditis difusa).2
En muchos pacientes con VIH/SIDA o con terapia inmunosupresora sobrevienen abscesos cerebrales por T. cruzi, que no se producen en los pacientes inmunocompetentes con enfermedad de Chagas crónica.2,29
La causa principal (55-65% de los casos) de muerte en la cardiopatía de Chagas es la muerte súbita;2 la insuficiencia cardiaca congestiva y la apoplejía son otras causas más comunes.45,50
Diagnóstico paraclínico
El parásito puede encontrarse en sangre, líquido cefalorraquídeo y tejidos (con tinción de Giemsap) o efectuarse cultivo en medios especializados como NNN o LIT.27 La búsqueda del parásito puede realizarse también en la capa leucocitaria y en el sedimento resultante de la centrifugación del suero sanguíneo (método de Strout).51 Pueden detectarse anticuerpos (IgG e IgM) por hemaglutinación o inmunofluorescencia indirectas, aglutinación directa,(52) o por enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA) o reacción en cadena de la polimerasa (PCR).31,44 Puede hacerse la reacción intradérmica de Montenegro con leishmanina53 o la reacción de fijación del complemento (método de Bordet y Genjou), introducida por Guerreiro y Machado en 1913q.2,3,51 También se puede utilizar el xenodiagnóstico3 y la biopsia.2
Tratamiento
Se han ensayado múltiples fármacos en el tratamiento de esta enfermedad;54 sin embargo, “donde no hay avance es en el tratamiento antiparasitario”4
Los únicos fármacos que por razones éticas y de eficacia se prescriben son: nifurtimox [NF] (Lampit®) y benznidazol [BNZ] (Ragonil®, Rochagan®, Radanil®).49,55
El nifurtimox fue prescrito por primera vez en México, en 1972, por Zavala-Velázquez.3 Es un nitrofurano que actuaría por la producción de radicales libres y metabolitos electrofílicos, lo que provoca inhibición del desarrollo intracelular del parásito.26,54 Benznidazol es un nitroimidazol que actuaría sobre la cadena respiratoria. En el adulto, el nifurtimox se prescribe a dosis de 5-7 mg/kg/día, incrementando 2 mg cada dos semanas hasta 16 mg/kg, durante 60-120 días.17,26 Benznidazol se prescribe a dosis de 5 mg/kg/día, durante 30-60 días.17,26 El nifurtimox y benznidazol son medicamentos que pueden ocasionar: alteraciones neurológicas, como desorientación, parestesias, insomnio, convulsiones, polineuritis, mareos, cefalea, alteraciones digestivas, como náuseas, vómito, anorexia, pérdida de peso y dolor abdominal; astenia, dermatitis, artralgias, granulocitopenia y trombocitopenia.22,46 Estos efectos secundarios pueden aparecer, incluso, en 70% de los casos cuando el tratamiento se administra por periodos prolongados,26 lo que algunas veces obliga a suspender el tratamiento.46 El benznidazol carece de actividad anti-amastigote.3
La prescripción de nifurtimox y benznidazol en pacientes chagásicos está contraindicada en mujeres en periodo de lactancia, pacientes con alcoholismo y en personas con hepatopatías, nefropatías, hemopatías y trastornos neurológicos graves.22,55 Durante el embarazo no pueden prescribirse los fármacos parasiticidas por ser tóxicos y teratogénicos.(7) La tasa de curación es de menos de 60% en la etapa crónica49 y alrededor de 70% en la etapa aguda.45 Se ha demostrado acción efectiva in vitro con etanidazol.2
Metabolismo de las purinas: T. cruzi no es capaz de sintetizar purinas de novo como lo hace el hombre; por ello, el alopurinol inhibe el desarrollo de T. cruzi sin afectar mayormente al huésped humano. En la fase crónica, un grupo de investigadores que prescribieron alopurinol a dosis de 600-900 mg/día, durante 60 días, lograron eliminar la parasitemia en 63-88%.56 Sin embargo, se ha abandonado su prescripción en algunos países de Latinoamérica por la reaparición de la parasitemia al término del tratamiento y porque se advirtieron variaciones de su efectividad.26
Síntesis de ergosterol: T. cruzi tiene ergosterol y los antimicóticos evitan su síntesis y no afectan al huésped humano que tiene colesterol; itraconazol y ketoconazol inhiben el citocromo P450 dependiente de la lenosterol 14 demetilasa, con lo que disminuye la síntesis de ergosterol; si bien los mamíferos también tienen esa enzima, es mucho menos sensible a los fármacos que la de los hongos o de T. cruzi. Además de los compuestos mencionados, en la enfermedad de Chagas se han ensayado los siguientes: miconazol, econazol, fluconazol, posaconazol, ravuconazol. Posaconazol y ravuconazol son los fármacos que tienen mayores expectativas en la terapia en el futuro.55 El posaconazol (Noxafil®) debe administrarse a dosis de 400 mg c/12 horas durante 90 días.49
En estudios comparativos de itraconazol y alopurinol se han obtenido curaciones parasitológicas de sólo 53 y 44%, respectivamente.57
De segunda línea podría prescribirse amfotericina B, pero también es muy tóxica; está en investigación el interferón g,27 así como la fenotiazina, inhibidores de oxidoescualeno ciclasa y escualeno sintetasa, e inhibidores de topoisomerasas de ADN clases I y II.2 También se han prescrito arsenicales pentavalentes, principalmente el melarsoprol, pero son más efectivos en la forma africana que en la forma americana de la enfermedad, además de que son altamente tóxicos.58
Otros enfoques están en estudio: inhibidores de la síntesis de tripanotiona, de proteasas cisteína, de fosfolípidos, de la sintetasa de farnesilpirofosfato, de las metilcarboxipeptidasas.2,55
Productos naturales: actúan por bloqueo de la cadena respiratoria (alcaloides obtenidos del boldo, naftoquinonas extraídas de Calceolara sessilis); si bien actúan sobre las formas epimastigotas (de cultivo), su efecto en las formas amastigotas es menor. Los triterpenos de Arrabidae triplenervia y sus derivados, así como diterpenos, la komariviquinona y terpenoides aislados de Pinus oocarpa tienen acción sobre formas epimastigotas y tripomastigotas. También, dermaseptinas obtenidas de ranas del género Phyllomedusa.2 Ninguno se ha usado en estudios clínicos. Un solo fármaco natural se ha utilizado sobre la cisteinproteasa, inhibiendo la síntesis de cruzipaina, este producto es una proteína extraída de semillas de Bahuinia balviniodes; no se han efectuado investigaciones clínicas con este fármaco.55
Aparte de la posible administración de nifurtimox o benznidazol, el tratamiento de la enfermedad de Chagas aguda y crónica es sintomático. En los pacientes con enfermedad de Chagas crónica con síntomas cardiacos, el tratamiento debe ir encaminado a controlar los síntomas con los anticoagulantes y fármacos cardiotropos prescritos en los pacientes con miocardiopatía de otra causa. Los marcapasos son útiles en los pacientes con arritmias de mal pronóstico. La utilidad de los cardioversores-desfibriladores implantables en los pacientes con cardiopatía de Chagas no se ha determinado. El trasplante cardiaco es una alternativa en los pacientes con cardiopatía de Chagas terminal. El megaesófago de la enfermedad de Chagas debe tratarse de la misma forma que la acalasia idiopática. El megacolon de la enfermedad de Chagas en su fase inicial puede tratarse con dietas ricas en fibra y en ocasiones con laxantes o enemas.29
Profilaxis
La prevención de la enfermedad tiene como base la mejoría de las condiciones socioeconómicas y educativas de la población en riesgo.19 “La aplicación del insecticida [diclorodifeniltricloroetano] DDT entre 1956 y 1999 en México permitió la desaparición de los vectores; sin embargo, este insecticida dejó de aplicarse en muchos países del tercer mundo, como Méxicor debido a las continuas exageraciones que se propalaron, particularmente acerca de su toxicidad y a las presiones internacionales para que no se aplicaras para favorecer a otros productos, supuestamente menos tóxicos pero mucho más caros y, al parecer, menos efectivos, por lo que los países pobres sólo pueden utilizarlos de forma selectiva, lo que ha ocasionado un nuevo incremento del problema de transmisión vectorial”.3,19 En países con escasez de donadores en los bancos de sangre se ha utilizado violeta de genciana como parasiticida de la sangre infectada. En cuanto a posibles vacunas, en modelos murinos se han utilizado proteínas purificadas del parásito, ADN y epimastigotes de Trypanosoma rangeli, un parásito no patógeno que comparte antígenos con T. cruzi.2
Epílogo
Señores:
Estamos aquí reunidos en esta gran ciudad, orgullo de América, para celebrar el descubrimiento de una grave endemia: genial hallazgo, realizado por un glorioso americano.
Nada más natural que nuestro primer gesto sea llegarnos hasta su tumba y decirle al maestro: levantaos y venid con nosotros que aún necesitamos de vuestro espíritu para completar la obra, que precisamos de vuestro corazón para elevarla, de vuestra sonrisa indulgente para humanizar nuestro trabajo, y de vuestra cultivada elocuencia para darle el énfasis que necesita. Venid que celebraremos juntos el esfuerzo y las luchas de vuestro descubrimiento, apenas acrecentado por una pequeña labor nuestra.
Cecilio Romaña, ante la tumba de Carlos Chagas (5-7-1959) [citado en la referencia 3).
