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ANTECEDENTES
La diabetes es uno de los principales factores de riesgo de mortalidad cardiovascular en mujeres, junto con la edad y la hipercolesterolemia.1,2 En 2016 fallecieron 22,674 personas en España, a causa de la diabetes mellitus: 12,713 eran mujeres.3
La relación entre la menopausia y la diabetes mellitus tipo 2 es controvertida. Algunos estudios parecen indicar que existe una asociación entre la menopausia y el aumento del riesgo de diabetes mellitus tipo 2,4,5 pero otros no. 6 Tampoco se ha determinado si la edad al momento de la menopausia, por si sola, constituye un factor de riesgo de diabetes mellitus tipo 2. 7,8,9
Según datos de 2016, la glucemia plasmática en ayunas elevada es uno de los principales factores de riesgo de años de vida disminuidos, ajustados por discapacidad en mujeres españolas. 3 La menopausia parece asociarse con un aumento del riesgo de prediabetes, medida como glucemia alterada en ayunas o como intolerancia a la glucosa. 4,10,11,12
El objetivo de este estudio fue: evaluar los cambios en la glucemia en ayunas en mujeres en transición a la menopausia.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio observacional, retrospectivo, de una cohorte de mujeres atendidas en el Hospital Quirón Salud de Madrid entre 2007 y 2018 por consultas relacionadas con menstruación irregular, cese de la menstruación o síntomas climatéricos. Criterios de inclusión: mujeres en la perimenopausia, posmenopausia o síntomas climatéricos y, al menos, una determinación de la glucemia en ayunas y perfil metabólico (colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos) conforme a los criterios de 2011 Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW + 10).13 Los reportes de laboratorio se clasificaron en perimenopáusicos si la muestra de sangre se obtuvo hasta 11 meses después de la fecha de la última menstruación o posmenopáusicos, si se habían obtenido un año después de la fecha de la última menstruación. La información se reunió en la base de datos del hospital. El estudio fue aprobado por los comités de ética e investigación de los hospitales Quirón Madrid Salud y Fundación Jiménez Díaz (Madrid).
Las variables cualitativas se expresan en frecuencias absolutas (n) y relativas (%). Las variables continuas se describen con media ± desviación estándar para las variables con distribución normal o mediana [RIC; rango intercuartílico] para las variables que no siguen una distribución normal. Para evaluar el comportamiento paramétrico se aplicó la prueba de Shapiro-Wilk.
Para el análisis estadístico se utilizaron las pruebas de χ2, t de Student y U-Mann Whitney (dependiendo del comportamiento paramétrico de las variables) para analizar las diferencias significativas entre los datos de perimenopausia y posmenopausia. Para evaluar las diferencias entre las distintas variables en los cuartiles de glucemia en ayunas se utilizó la prueba ANOVA. Para evaluar la posible asociación entre la glucemia en ayunas y las variables evaluadas se efectuó un análisis de regresión logística, con éste se eliminaron los datos de las mujeres diabéticas. Para evaluar la evolución de la glucemia en ayunas a lo largo del tiempo con base en la fecha de la última menstruación se efectuó un análisis de tendencias. Se calcularon las curvas de tendencia en el periodo de perimenopausia y posmenopausia y en tres segmentos diferentes: 1) más de 12 meses antes de la última menstruación; 2) entre 12 meses antes y 12 meses después de la última menstruación y 3) más de 12 meses después de la última menstruación. Se consideraron valores con significación estadística los de p < 0.05. Todos los cálculos estadísticos se procesaron en el programa estadístico SPSS (versión 21.0 IBM Corp. USA).
Las muestras de sangre se recolectaron con al menos 10 horas de ayuno durante la noche. La glucemia en ayunas, el colesterol total, el c-HDL y los triglicéridos se midieron con las técnicas oportunas. La concentración de c-LDL se calculó con la fórmula de Friedewald.
RESULTADOS
Se incluyeron 1949 mediciones de glucemia en ayunas: 459 (23.6%) en mujeres en la perimenopausia y 1490 (76.4%) en la posmenopausia. La media de determinaciones por mujer fue 7.3. Se practicaron 638 mediciones de laboratorio en pacientes perimenopáusicas (n = 278) y posmenopáusicas (n = 360) de 70 mujeres que cambiaron de estado reproductivo durante el estudio, al establecerse el diagnóstico de menopausia.
En el Cuadro 1 se detallan las características de las mujeres incluidas en el estudio. Respecto de la diabetes y su tratamiento, 11 pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2, dos de ellas con antecedentes familiares de esta enfermedad. Otra paciente con el mismo diagnóstico tenía antecedente diabetes gestacional. Por lo que se refiere al tratamiento, 13 mujeres tomaban algún antidiabético.
Cuadro 1 Características de las mujeres del estudio (n = 275)
| Características | Total n (%) |
| Fumadoras | 49 (17.82) |
| Consumo de alcohol | 13 (4.73) |
| Diabetes gestacional | 6 (2.2) |
| Hipertensión | 40 (14.55) |
| Enfermedad cardiovascular | 70 (25.45) |
| Osteoporosis | 46 (16.7) |
| Fracturas osteoporóticas | 10 (3.6) |
| Antecedentes familiares | |
| Enfermedad cardiovascular | 50 (18.2) |
| Diabetes | 47 (17.1) |
| Hipertensión | 9 (3.3) |
| Osteoporosis | 14 (5.1) |
| Tratamientos | |
| Antidiabético | 13 (4.73) |
| Hipolipemiante | 57 (20.7) |
| Anticoagulante | 13 (4.7) |
| Antihipertensivo | 38 (13.8) |
| Antiosteoporótico | 43 (15.6) |
| Terapia hormonal sustitutiva | 102 (53.1) |
| Anticonceptivo hormonal | 121 (75.2) |
| Antidepresivo | 24 (92.3) |
Las concentraciones de glucemia en ayunas fueron significativamente más altas en el grupo de posmenopáusicas (mediana = 92.0 [14.0] mg/dL en perimenopausia y mediana = 96.0 [16.0] mg/dL en posmenopausia; p < 0.001). En el subgrupo de 70 mujeres que pasaron de la perimenopausia a la posmenopausia a lo largo del estudio, la mediana de las concentraciones de glucemia en ayunas aumentó de 91.0 [12.3] mg/dL a 96.0 [14.,0] mg/dL (p < 0.001).
En la Figura 1 se representa la distribución de las mujeres por puntos de corte establecidos en la concentración de glucemia en ayunas (menos de 80 mg/dL, 80-126 mg/dL, más de 126 mg/dL), donde se observa que la cantidad de pacientes posmenopáusicas fue mayor en el grupo de glucemia en ayunas con más de 126 mg/dL (p < 0.05). Al dividir la población en cuartiles (Cuadro 2) se observa una distribución similar de mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas. La edad de las mujeres al momento de la toma de las muestras y las concentraciones de triglicéridos fue mayor en el cuartil 4, respecto del resto de cuartiles (p < 0.05 en ambos casos). Sin embargo, la concentración de c-LDL y c-HDL fue similar en el cuartil más alto. También se encontró mayor cantidad de mujeres con hipertensión según se incrementaban las concentraciones de glucemia en ayunas (p < 0.001).
Cuadro 2 Características de las mujeres según cuartiles de concentración de glucemia en ayunas
| Variables | Cuartil 1 (n = 66) | Cuartil 2 (n = 4) | Cuartil 3 (n = 74) | Cuartil 4 (n = 62) | p (ANOVA) |
| Rangos de glucemia en ayunas | <=88.46 | 88.47-94.96 | 94.97-101.46 | >101.47 | - |
| Perimenopausia | 30 (25.9%) | 32 (27.6%) | 34 (29.3%) | 20 (17.2%) | 0.208 |
| Posmenopausia | 36 (24.0%) | 32 (21.3%) | 40 (26.6%) | 42 (28%) | |
| Edad a la toma de los análisis | 51.9 ± 7.7 | 51.4 ± 9.6 | 52.8 ± 8.0 | 56.9 ± 9.2 | 0.002 |
| Glucemia en ayunas | 83.7 ± 4.7 | 91.6 ± 1.9 | 97.7 ± 1.9 | 118.7 ± 32.3 | < 0.001 |
| Triglicéridos | 90.3 ± 39.9 | 93.3 ± 43.5 | 93.5 ± 40.7 | 119.2 ± 59.8 | 0.003 |
| c-LDL | 134.7 ± 27.0 | 127.7 ± 27.2 | 129.8 ± 30.6 | 137.8 ± 28.5 | 0.232 |
| c-HDL | 66.2 ± 13.0 | 66.2 ± 12.5 | 64.8 ± 14.2 | 62.67 ± 13.0 | 0.229 |
| Hipertensión | 4 (10.3%) | 5 (12.8%) | 11 (28.2%) | 19 (48.7%) | < 0.001 |
Los datos de perimenopausia, posmenopausia e hipertensión se expresan en cantidad de mujeres y su porcentaje respecto al total. La edad al momento de los análisis se calculó con la edad que tenían las mujeres en el momento en que se practicaron los análisis (media ± DE). Los datos de triglicéridos, c-LDL, c-HDL y glucemia en ayunas se expresan como media±DE en mg/dL.
c-LDL: colesterol de lipoproteína de baja densidad, c-HDL: colesterol de lipoproteína de alta densidad, DE: desviación estándar.
El cambio de la glucemia en ayunas a lo largo del tiempo, teniendo en cuenta la fecha de la última menstruación, se representa en la Figura 2. Se observa un aumento continuo de la glucemia en ayunas; la pendiente es ligeramente mayor durante la perimenopausia (p = 0.438). En el Cuadro 3 se representan la pendiente total y las pendientes del cambio de la glucemia en ayunas divididas en 3 segmentos (segmento 1: más de 12 meses antes de la fecha de última menstruación, segmento 2: entre 12 meses antes y 12 meses después de la fecha de última menstruación, segmento 3: más de 12 meses después de la fecha de última menstruación). Los resultados muestran una diferencia significativa entre los segmentos 3 y 1 (p = 0.003); sin embargo, estos datos se modifican al efectuar el ajuste por edad y tratamiento antidiabético (p = 0.380).
Figura 2 Cambios en la glucemia en ayunas a lo largo del tiempo, antes y después de la fecha de la última menstruación.
Cuadro 3 Pendientes totales y por segmentos de la evolución de la glucemia en ayunas a lo largo del tiempo según la fecha de la última menstruación
|
Glucemia en ayunas, mg/dL (análisis/mujeres) |
Pendiente total (error estándar) |
Pendiente por segmentos (error estándar) |
p | |||
| Total | AIC | Segmento 1 | Segmento 2 | Segmento 3 | Segmento 1 vs Segmento 3 | |
| Glucemia en ayunas (1.808/247) |
7.506 (1.223) | 13176.0 | -0.841 (2.545) | 8.877 (6.507) | 7.506 (1.223) | 0.003 |
| Glucemia en ayunas* (1.808/247) |
2.343 (1.411) | 14876.3 | -0.533 (2.956) | 9.160 (6.571) | 2.343 (1.411) | 0.380 |
AIC: área bajo la curva; segmento 1 = más de 12 meses antes de la fecha de la última menstruación, segmento 2 = entre 12 meses antes y 12 meses después de la fecha de la última menstruación, segmento 3 = más de 12 meses después de la fecha de la última menstruación. *Ajustado por edad y tratamiento antidiabético.
En el Cuadro 4 se encuentran los reportes de los análisis univariado y multivariado que valoran el efecto de las distintas variables analizadas de la glucemia en ayunas. Los reportes muestran muchas variables relacionadas con la glucemia en ayunas: estado menopáusico, edad al momento de los análisis, edad a la menopausia, diabetes gestacional, ingesta de alcohol, hipertensión, concentraciones de colesterol total y de triglicéridos y embarazos. Al efectuar el análisis multivariado resultó que el estado menopáusico no tiene un efecto independiente en la glucemia en ayunas; mientras que la edad al momento de los análisis, la diabetes gestacional, los antecedentes familiares de diabetes y las concentraciones de triglicéridos sí se asociaron, de forma independiente, con la concentración de glucemia en ayunas (p < 0.001 en todos los casos).
Cuadro 4 Regresión univariante y multivariante de los factores asociados con la concentración de glucemia en ayunas
| Variables | Univariante | Multivariante | ||
| Coeficiente de correlación | p | Coeficiente de correlación parcial | p | |
| Estado menopáusico | 0.091 | < 0.001 | NS | |
| Edad a la toma de análisis | 0.199 | < 0.001 | 0.24 | < 0.001 |
| Edad a la menopausia | 0.086 | < 0.001 | NS | |
| Alcohol | 0.082 | 0.02 | NS | |
| Diabetes gestacional | 0.072 | 0.002 | 0.153 | < 0.001 |
| Hipertensión | 0.101 | < 0.001 | NS | |
| Antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2 | 0.123 | < 0.001 | 0.191 | < 0.001 |
| Colesterol total | 0.073 | 0.014 | NS | |
| c-LDL | 0.061 | 0.054 | - | - |
| c-HDL | -0.022 | 0.476 | - | - |
| Triglicéridos | 0.206 | < 0.001 | 0.206 | < 0.001 |
| Terapia hormonal sustitutiva | 0.023 | 0.406 | - | - |
| Anticonceptivos hormonales | 0.037 | 0.248 | - | - |
| Embarazos | 0.066 | 0.005 | NS | |
Los datos no incluidos en el análisis se representan con un (-). NS: no significativo; c-LDL: colesterol de lipoproteína de baja densidad, c-HDL: colesterol de lipoproteína de alta densidad
DISCUSIÓN
En este estudio no fue posible analizar la asociación entre menopausia y diabetes mellitus tipo 2 debido al reducido número de casos y a la falta de fecha del diagnóstico de la enfermedad. En un metanálisis en el que se revisaron 6 estudios de cohortes (267,284 mujeres y 19,654 casos de diabetes mellitus tipo 2), la edad al momento de la menopausia se asoció con el riesgo de padecer diabetes mellitus tipo 2; de forma que la menopausia tardía reducía el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 comparado con la menopausia temprana (RR = 0.64; IC95%: 0.44-0.94). 8 Otro estudio observacional reporta que la menopausia prematura (antes de 45 años) se asocia con mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2 comparado con las mujeres de 50 o más años. 9 Sin embargo, en un estudio efectuado en 2689 mujeres posmenopáusicas, sí se asoció un aumento del riesgo de diabetes mellitus tipo 2 en mujeres posmenopáusicas tardías (mayores de 50 años) en un grupo que no tenía obesidad y, en las mujeres con obesidad y menopausia temprana (≤ 45 años) se observó mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2. 7 En la cohorte de Pizarra se evaluó un grupo de 475 mujeres de 18-65 años a lo largo de 6 años y aunque la frecuencia de diabetes mellitus tipo 2 y de intolerancia a la glucosa fueron mayores entre las mujeres posmenopáusicas, este cambio no se asoció con el estado menopáusico luego de ajustarlo por edad. 14
Los reportes de los análisis de laboratorio de las posmenopáusicas mostraron concentraciones de glucemia en ayunas significativamente mayores que las perimenopáusicas (p < 0.001). Este dato se revalida con los estudios de laboratorio del grupo de mujeres que pasaron de la perimenopausia a la posmenopausia a lo largo del estudio, donde se observa que al cambiar de estado se incrementa la glucemia en ayunas de forma significativa (p < 0.001); lo que confirma los resultados de algunos estudios previos.10,11,15
En la distribución de las mujeres por puntos de corte se observa que la frecuencia de glucemia basal alterada es mayor en las mujeres posmenopáusicas (p < 0.05), aunque al dividir la población en cuartiles de concentración de glucemia en ayunas, la distribución de mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas es similar. El cuartil mayor de glucemia en ayunas fue de mayor edad en el momento de las mediciones, concentraciones de triglicéridos más elevados y mayor frecuencia de hipertensas (p < 0.001). Estos datos son congruentes con un estudio japonés de 505 mujeres (208 premenopáusicas y 297 posmenopáusicas) donde la edad, las concentraciones de triglicéridos, colesterol total, c-LDL y tensión arterial aumentaban con los quintiles de glucemia en ayunas. 15 En otro estudio observacional, transversal, en el que se analizó la tolerancia a la glucosa en 5412 mujeres de entre 30-93 años, el estado menopáusico se asoció con la intolerancia a la glucosa (OR= 1.92; IC95%: 1.22-3.03). Al ajustar el análisis, en las mujeres sin tratamiento hormonal previo y con edad media a la menopausia mayor de 49 años, se observó un aumento del riesgo de intolerancia a la glucosa de 6% cada año luego de la menopausia. 10
Al ajustar los datos del cambio de la glucemia en ayunas por edad y tratamiento antidiabético se observó que el estado menopáusico no influyó, de forma independiente, en el aumento de la glucemia en ayunas a lo largo del tiempo. Estos datos se confirman con el análisis multivariado que indica que la edad, al momento de los análisis de laboratorio, la diabetes gestacional, los antecedentes familiares de diabetes y las concentraciones de triglicéridos son los factores que se asocian de forma independiente con la concentración de glucemia en ayunas. Estos desenlaces coinciden con los del estudio SWAN, 16 en el que también se observa un efecto independiente de la edad en la glucemia en ayunas. Aunque en el estudio japonés, comentado previamente, el estado menopáusico sí se asoció con el aumento de la glucemia en ayunas. 15 A diferencia de nuestro estudio, éste fue un análisis transversal con un único dato de glucemia en ayunas por mujer, mientras que en nuestro análisis y en el SWAN, la cantidad de datos de laboratorio por mujer a lo largo del tiempo fue mayor. En un análisis retrospectivo llevado a cabo en España en 574 mujeres posmenopáusicas, en el que la mitad de ellas eran obesas, el aumento de la glucemia en ayunas se correlacionó con la edad y el índice de masa corporal. 17
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Al ser un estudio retrospectivo, la selección de las mujeres y de los estudios de laboratorio estuvo condicionada por el diagnóstico establecido por el ginecólogo. Se ensayó con dos conjuntos de datos, con dos metodologías diferentes: un método de recolección transversal de las características de las mujeres y una revisión retrospectiva de los reportes del laboratorio. El amplio periodo analizado y la cantidad de reportes de laboratorio analizados permitieron evaluar una cantidad significativa de información antes y después de la fecha de la última menstruación. Al no disponerse de la fecha del diagnóstico de diabetes no pudo comprobarse si el estado menopáusico había influido en su evolución o empeoramiento.
CONCLUSIÓN
Las diferencias en la glucemia en ayunas entre los periodos de perimenopausia y posmenopausia son significativas. Los datos del cambio de la glucemia, ajustados por edad y tratamiento, sugieren que el estado menopáusico no actúa de forma independiente en la glucemia en ayunas. Los factores que sí influyeron de forma independiente en la concentración de la glucemia en ayunas fueron: la edad al momento de las mediciones, la diabetes gestacional, los antecedentes familiares de diabetes y las concentraciones de triglicéridos.
