ANTECEDENTES

Según el Global Cancer Observatory 2018 (Globocan)¹ el cáncer de mama es el tumor maligno con la incidencia más alta, y el segundo con mayor tasa de mortalidad entre los cánceres que afectan a la mujer. Si bien los grandes esfuerzos han mejorado el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama, 30% de los casos de cáncer de mama temprano aún avanzan a estadio metastásico. ² La tasa de supervivencia a 5 años de cáncer de mama metastásico ha aumentado de 10 a 27%, y la metástasis sigue siendo la principal causa de muerte en mujeres con cáncer de mama. ³

En la actualidad, el seguimiento posterior al tratamiento se centra en exámenes de imagen especiales del seno, como la mamografía en dos proyecciones y la ecografía mamaria complementaria, o tomografía de diferentes regiones corporales según el caso, aunque estos métodos tienen una tasa de falsos negativos importante, ⁴ por lo que se necesitan otros métodos que mejoren tal rendimiento. Las células tumorales, o las células del huésped, generan varios antígenos específicos del tumor. Estos antígenos únicos se denominan marcadores tumorales y se recurre a ellos para detección y vigilancia del proceso tumoral. ⁵

Los marcadores tumorales se conocen desde hace de 30 años, y los más utilizados en cáncer de mama son el antígeno CA 15-3 y el antígeno carcinoembrionario (CEA), que se elevan en pacientes con enfermedad metastásica; su detección precede a los síntomas clínicos y por imágenes. ^6,7,8 En el cáncer de mama, como en otros tumores sólidos, los marcadores tumorales no son específicos del tumor por lo que pueden encontrarse en individuos sanos; por lo tanto, se consideran componentes sanguíneos fisiológicos, que afectan la especificidad y sensibilidad. ⁹

El objetivo de esta revisión fue: determinar la utilidad de los marcadores tumorales CA 15-3 y antígeno carcinoembrionario en la detección temprana de recurrencia, pronóstico y seguimiento de pacientes con cáncer de mama metastásico.

METODOLOGÍA

Búsqueda sistemática de publicaciones en inglés en la base de datos Medline-PubMed con los términos: “biomarkers”, “tumor”, “tumor biomarkers”, “marker”, “tumor marker”, “breast neoplasms”, “breast”, “neoplasms”, “cancer”, “mucin-1”, “ca 15 3”, “carcinoembryonic antigen”. Se seleccionaron artículos originales, ensayos clínicos, revisiones, revisiones sistemáticas y metanálisis, publicados entre el 28 de marzo de 2015 y el 25 de marzo de 2020, que determinaran la utilidad del antígeno CA 15-3 y el antígeno carcinoembrionario en el cáncer de mama. La evaluación de las publicaciones se hizo con la herramienta Critical Appraisal Skills Programme en español (CASPe) basada en 11 preguntas para determinar la calidad de los estudios.

RESULTADOS

Se encontraron 243 publicaciones pero se descartaron 208 que no respondieron la pregunta de investigación, 2 estaban en un idioma diferente al inglés, 3 no contaban con el texto completo. Al final se seleccionaron 55 publicaciones que se consideraron trascendentales para determinar la utilidad de los marcadores tumorales en el diagnóstico y pronóstico de pacientes con cáncer de mama; después de la revisión del texto completo se tomaron 11 artículos, que se utilizaron para el análisis sistemático. Cuadro 1

DISCUSIÓN

El antígeno CA 15-3 ha demostrado mayor sensibilidad en cáncer de mama que el antígeno carcinoembrionario; es una glucoproteína mucinosa y uno de los productos del gen mucina-1 (MUC-1) ¹⁰ que se localiza en el locus del cromosoma 1q22. ¹¹ MUC-1 se encuentra en casi todas las células epiteliales^12,13 y se asocia en alrededor de 80% de los cánceres; los más frecuentes son los carcinomas de colon, mama, ovario, pulmón y páncreas. ^14,15 Las alteraciones en la expresión de MUC-1 son las que originan el cáncer, la metástasis, la proliferación y la falta de reconocimiento por parte del sistema inmunitario. ^16,17 El dominio citoplasmático de MUC-1 (MUC1CT) interacciona con la E-selectina y las moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1) del endotelio vascular; esto permite la circulación extravascular de las células tumorales. ¹⁷ También tiene varios sitios de fosforilación, asociada con vías de señalización que incluyen Ras, β-catenina, p120 catenina, p53 y receptor de estrógenos (ERα). En el cáncer de mama, MUC-1 aumenta el crecimiento y supervivencia de las células tumorales al unirse y estabilizarse Erα. ¹⁸ Se sugiere que la sobreexpresión de MUC-1 en cáncer de mama que sobrexpresa los receptores de estrógenos se asocia con resistencia al tamoxifeno, altas concentraciones de CA 15-3, mayor carga tumoral y con la enfermedad metastásica. ¹⁹

A la familia de la glicoproteína MUC-1, que incluye el CA 15-3, también pertenece el marcador tumoral CA 27.29 que comparte sitios epítopes similares, por lo que tienen similares sensibilidad y especificidad, y es uno de los marcadores séricos que más se utilizan. En el estudio de Lin y colaboradores²⁰ con 37,652 resultados pareados de 12,470 distintos pacientes, obtuvieron una correlación alta (coeficiente de correlación: Pearson: 0.967); sin embargo, en los desenlaces de CA 27.29 y CA 15-3 no deben usarse indistintamente, y no se consideran un valor adicional al practicar ambas pruebas de forma rutinaria.

El antígeno carcinoembrionario se identificó por primera vez en extractos de tejido tumoral, ²¹ que es un miembro de la familia de glucoproteínas de la superficie celular, y uno de los marcadores tumorales clínicamente útiles en una variedad de adenocarcinomas. ²² Es miembro de una familia de glicoproteínas de la superficie celular que representan un subconjunto de la superfamilia de inmunoglobulinas. ²³ Está compuesto por 29 genes dispuestos en el cromosoma 19ql3.2. Estos genes se clasifican en dos subfamilias principales: las molécula de adhesión celular antígeno carcinoembrionario (CEACAM) y el subgrupo de glucoproteínas específicas del embarazo. ²² Al afectar la adhesión celular se favorece la invasión y metástasis del cáncer. ^23,24 También puede inhibir los linfocitos natural killer (NK) y evitar la muerte de células cancerosas, a través de interacciones hemofílicas con el antígeno carcinoembrionario. ²⁵

El CA 15-3 y el antígeno carcinoembrionario se utilizan mucho en la práctica clínica para detectar recidiva o indicar seguimiento a la eficacia del tratamiento para el cáncer de mama metastásico. ^8,26 Tienen aprobación de la FDA como marcadores tumorales para controlar el cáncer de mama. ^27,28 El Grupo Europeo de Marcadores Tumorales recomienda el antígeno carcinoembrionario y las concentraciones de antígeno CA 15-3 para evaluar el pronóstico, la detección temprana del avance de la enfermedad y vigilar el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama. ⁷ Por desgracia, se han encontrado desenlaces contradictorios de su valor pronóstico. Las pautas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) no recomiendan su uso para detección, diagnóstico, estadificación o vigilancia de rutina de pacientes con cáncer de mama después de la terapia primaria. ^29,30 Al igual que las pautas de la NCCN no recomienda el uso de antígeno carcinoembrionario o antígeno CA 15-3 como marcadores para evaluación clínica antes del tratamiento. ³¹

El tratamiento actual para las pacientes con cáncer de mama incluye: cirugía y tratamiento coadyuvante con quimioterapia, radioterapia y tratamiento hormonal. Sin embargo, algunas pacientes pueden tener recidiva local o sistémica que afecta su supervivencia; por lo tanto, se requieren métodos de diagnóstico para la detección temprana de recidiva. Los marcadores tumorales en cáncer de mama son ampliamente utilizados en el diagnóstico, la vigilancia del tratamiento y el pronóstico. ^6,7,34 Sin embargo, su valor no está debidamente establecido porque tiene menor sensibilidad y especificidad. ^35,36 Sin otros marcadores tumorales con mejor rendimiento estos siguen siendo los más utilizados en el cáncer de mama.

En muchos casos, los métodos implementados para determinar el antígeno CA 15-3 y el antígeno carcinoembrionario no son comparables con respecto a su técnica o con diferentes rangos de referencias. Esto conduce a interpretaciones incorrectas o afecta la sensibilidad y especificidad del marcador tumoral. Wu y colaboradores encontraron que las concentraciones de antígeno carcinoembrionario y antígeno CA 15-3 se elevaron en 7.2 y 12.3% de los casos de cáncer de mama, respectivamente.³⁶

Por lo que se refiere a la sensibilidad y especificidad del antígeno CA 15-3 para la detección de metástasis a distancia, existen muchos estudios que describen sensibilidades entre 32 y 90% y especificidades entre 71 y 100%.^7,37,38 Todos estos estudios utilizan puntos de corte fijo, usan un valor de corte de 30 U/mL, con sensibilidad de 60.4% y especificidad de 91.4%. Cuando se incrementó el valor de corte para aumentar la especificidad (100%) la sensibilidad disminuyó a 36.9%. Para la sensibilidad y especificidad del antígeno carcinoembrionario, también hay varios estudios, que alcanzan sensibilidad entre 7 y 70% y especificidad entre 89 y 100% cuando se utilizaron diferentes puntos de corte (4 vs 6 ng/mL) sensibilidad (41.2% vs 29.4%) y especificidad (93.3% vs 96.9%).^{7,26,34,39,40,41}

Con respecto a la combinación de antígeno CA 15-3 y antígeno carcinoembrionario, algunos autores tampoco lo recomiendan, porque el CA 15-3 tiene mayor rendimiento diagnóstico y el antígeno carcinoembrionario solo aumenta levemente la sensibilidad del antígeno CA 15-3, o porque la combinación de ambos marcadores resultó en pérdida de especificidad.^{13,26,38,39,40} Otros estudios mostraron que la determinación adicional de antígeno carcinoembrionario podría aumentar la sensibilidad del antígeno CA 15-3 solo hasta 25%.^41-44

Stieber y sus coautores³⁴ encontraron que la sensibilidad del antígeno carcinoembrionario en el diagnóstico de pacientes con cáncer de mama metastásico era de 40.6%, CA 15-3 de 55.6%, y la combinación de 66.3%. Ertl y su grupo⁴⁵ demostraron que la combinación del antígeno CA 15-3 y antígeno carcinoembrionario aumentó la sensibilidad en 14.9% en el diagnóstico de cáncer de mama metastásico.

El antígeno CA 15-3 y el antígeno carcinoembrionario se encuentran alterados con más frecuencia en el cáncer de mama avanzado o metastásico, en pacientes con tumores de gran tamaño, metástasis a ganglios linfáticos o grados histológicos altos, con respecto a tumores en estadios tempranos. ³⁴ Esto sugiere que los marcadores tumorales elevados se relacionan con aumento de la carga tumoral, riesgo de recurrencia o resistencia al tratamiento. ³⁶

En el estadio metastásico, las concentraciones de antígeno carcinoembrionario y CA 15-3 pueden predecir el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Se cree que los marcadores tumorales pueden asociarse con micrometástasis o vascularización tumoral. ⁴⁶ Uehara y su grupo encontraron que las pacientes con cáncer de mama, en estadio II, con concentraciones normales del antígeno CA15-3 tuvieron mejor pronóstico que quienes las tenían elevadas.

Varios estudios y metanálisis reportan que los marcadores tumorales elevados se asocian con peor supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global, comparada con pacientes con concentraciones dentro de la normalidad.^28,47

La revisión se basó en la utilidad de los antígenos CA 15-3 y carcinoembrionario y no incluyó otros marcadores tumorales. Se limitó el idioma de búsqueda al inglés. El tiempo de búsqueda se limitó solo a los últimos 5 años.

CONCLUSIONES

La utilidad de los marcadores tumorales para el cáncer de mama es contradictoria y no está completamente apoyada por asociaciones de estudios oncológicos y guías internacionales. A pesar de ello, cada vez hay más interés en el uso de biomarcadores, como el CA 15-3 y antígeno carcinoembrionario, en el cáncer de mama para la detección temprana de metástasis subclínica. Esta posibilidad apoya el tratamiento oncológico oportuno. La utilidad también se ha asociado con tumores de mayor carga tumoral, características más agresivas y riesgo de metástasis, que lo hacen un factor pronóstico independiente. Esto significa que la concentración de los marcadores tumorales aumenta conforme la etapa del tumor de mama evoluciona. Su beneficio absoluto se ve limitado por la imposibilidad de comparar las técnicas utilizadas y los valores de referencia.