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Introducción
Enfermedad cardiovascular
El sistema cardiovascular (CV) suministra oxígeno y los nutrientes necesarios a todo el organismo. Está compuesto por el corazón y los vasos sanguíneos, y la alteración en la función de alguno de ellos conduce al desarrollo de un grupo de enfermedades que comparten características en cuanto a causa, fisiopatología, pronóstico y tratamiento, por ello se les denomina enfermedades cardiovasculares (ECV).
Las ECV son la principal causa de muerte en el mundo y se pronostica que esta tendencia se mantendrá en los próximos años1,2. En nuestro país, las ECV son la primer causa de mortalidad (20.8%), seguida de las muertes por enfermedad por coronavirus 2019 (15%) y las muertes por diabetes mellitus (14.6%)2-4.
Independientemente de la etiología, la enfermedad inicia en distintas partes del sistema CV y afecta a vasos sanguíneos, corazón y ritmo cardiaco. El desarrollo de las ECV es multifactorial, complejo y crónico; y pueden desarrollarse por la interacción de diversos factores, secundarias a otra enfermedad o debidas a alteraciones genéticas o defectos congénitos5,6. El origen genético representa el porcentaje más bajo como causa de las ECV (30%). Por otro lado, las ECV que se originan por la interacción de varios factores de riesgo representan la mayoría de los casos (70%)7. Para su estudio los factores de riesgo han sido agrupados en susceptibles de modificación o control (hipertensión, dislipidemia, diabetes, obesidad, tabaquismo, alcohol, dieta y estilo de vida) y en no modificables (edad, sexo, etnia o raza y los factores hereditarios)8,9.
La exposición crónica y la coexistencia de los factores de riesgo promueven respuestas celulares, procesos bioquímicos y mecanismos de defensa intracelular que a su vez desencadenan estrés oxidante (EO), disfunción endotelial, fibrosis, inflamación, apoptosis, remodelamiento vascular e hipertrofia. Este conjunto de eventos da lugar a la disfunción cardiaca y vascular, manifestándose clínicamente las ECV.
Debido a que las ECV representan una de las principales causas de mortalidad en el mundo, causando erogaciones financieras importantes por el tratamiento a corto, mediano y largo plazo, la prevención y el tratamiento se enfocan principalmente en el control de los factores de riesgo10,11. En general, el tratamiento de los pacientes con ECV combina intervención farmacológica y modificación del estilo de vida9,12. En este contexto, varios estudios preclínicos y clínicos demuestran que la ingesta de alimentos de origen vegetal, como frutas, semillas y especias, aportan elementos cardioprotectores, ya que son ricos en compuestos con actividad biológica benéfica13.
Por lo tanto, el objetivo del presente trabajo es revisar los principales mecanismos celulares y moleculares por los que la alicina, un antioxidante derivado del ajo, ejerce sus efectos cardioprotectores y mostrar las evidencias científicas del porqué dicho compuesto podría representar un potencial candidato para coadyuvar en el tratamiento de las ECV.
Alicina
El ajo es una especia utilizada ampliamente como condimento y se le han atribuido múltiples efectos cardioprotectores14. El ajo crudo es inoloro y contiene más de la mitad de su peso en agua, el resto lo componen carbohidratos, proteínas, lípidos, fibra, vitaminas, aminoácidos, minerales y es rico en compuestos azufrados15-17, de los cuales L-γ-glutamil-S-(2-propenil)-l-cisteína (GSAC) representa el mayor porcentaje. La GSAC es transformada a sulfóxido de S-alilcisteína (aliína)15, la cual es utilizada como sustrato en la reacción de síntesis de la alicina mediante hidrólisis por la enzima alinasa, resultando en ácido alilsulfénico y dehidroalanina. La alicina se forma mediante una reacción espontánea a partir de dos equivalentes de ácido alilsulfénico, originando una molécula de alicina y una de agua (Fig. 1). La alicina formada representa del 60 al 80% de los compuestos azufrados presentes en el ajo y es el que le otorga su olor característico, por ello se cree que es el compuesto activo16.
Efectos de la alicina sobre algunos factores de riesgo cardiovascular
DISLIPIDEMIA Y OBESIDAD
La alteración en los valores de lípidos en sangre es comúnmente conocida como dislipidemia (hiperlipidemia) y se asocia con la obesidad. La dislipidemia incrementa el riesgo de la formación de la placa de ateroma compuesta de lípidos, tejido fibroso y células inmunocompetentes en las arterias (aterosclerosis). En modelos experimentales de hiperlipidemia, la alicina mostró un efecto benéfico sobre el perfil de lípidos, hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia. Además, redujo los valores de glucosa plasmática y la hipertensión arterial17-20. Otros estudios experimentales reportaron que la alicina previene la ganancia de peso, reduce el colesterol sérico, triglicéridos y la hipertensión21,22. En estudios en humanos la alicina también ha demostrado potencial terapéutico. Así, en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2, los valores de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos disminuyeron después del tratamiento con la alicina23,24, por el contrario, los valores de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) incrementaron con el tratamiento con la alicina25.
Los mecanismos por los que la alicina produce sus efectos benéficos han sido analizados en más detalle en cultivos celulares. Se observó que la alicina aumentó la fosforilación de la proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina (AMP), la proteína cinasa A y la proteína de unión al elemento de respuesta a AMP. Además, disminuyó la expresión de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1 (SREBP-1) y SREBP-226, las cuales participan en el metabolismo de lípidos y en la resistencia a la insulina (RI).
Un efecto notable de la alicina es que previene la ganancia de peso. En ratones obesos, la alicina incrementó la expresión de genes relacionados con la lipólisis (lipasa sensible a hormonas y lipasa de triglicéridos de tejido adiposo). Por el contrario, reprimió la expresión de genes asociados a la lipogénesis (sintasa de ácidos grasos, SREBP1, estearoil-coenzima A desaturasa 1 y el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas). Por otro lado, la alicina aumentó la expresión de proteínas involucradas en la termogénesis (coactivador 1 del receptor gamma 1 alfa activado por el proliferador de peroxisoma, proteína desacoplante 1 y el factor de transcripción con dominio PR 16) y la expresión de genes asociados con la vía de señalización de insulina (receptor del sustrato de insulina 1 [IRS1, IRS2 e IRS3)27. En conjunto, los efectos de la alicina previnieron la ganancia de peso y mejoraron la RI y la esteatosis hepática.
Otros estudios reportaron que la alicina promueve el pardeamiento del tejido adiposo blanco por medio de la vía de señalización del factor tipo Kruppel 15, lo que previno la ganancia de peso y tejido adiposo. Así mismo, mantuvo la homeostasis de glucosa y protegió al hígado28. En ratones se observó que la alicina fue capaz de reducir la placa aterosclerótica y favoreció la resistencia de las LDL a la oxidación, posiblemente debido a la inhibición en la captación y degradación de LDL por los macrófagos29,30. Por otro lado se demostró que la alicina regula a la baja la expresión de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS), la cual se expresa en la lesión aterosclerótica y promueve la formación de peroxinitrito31. En pacientes con enfermedad coronaria y en modelos de aterosclerosis, la alicina redujo la hiperhomocisteinemia, el colesterol total, los triglicéridos y el índice del grosor íntima-media de la arteria carótida, un marcador de aterosclerosis sistémica24,32.
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y ESTRÉS OXIDANTE
El endotelio vascular es una monocapa celular que recubre los vasos sanguíneos y se le considera como un órgano cuya función principal es regular el tono vascular y secretar sustancias vasoactivas. Se ha descrito que la disfunción endotelial puede ser un indicador temprano de aterosclerosis y un factor importante en la progresión de la hipertrofia y la insuficiencia cardiaca. Por otro lado, el EO induce la oxidación de lipoproteínas, disfunción endotelial, RI y la activación de mecanismos inflamatorios. En este contexto, se ha demostrado que la alicina mejora la función endotelial, previene el desarrollo de la hipertrofia y reduce la presión del ventrículo derecho en ratas hipertensas33. En células endoteliales de vena umbilical (HUVEC), la alicina previno el daño endotelial inducido por LDL oxidadas por medio de la reducción de la apoptosis y la inhibición de caspasa 334. En células endoteliales progenitoras (EPC) obtenidas de pacientes con enfermedad coronaria estable, la alicina incrementó la proliferación celular en forma dependiente de la dosis, lo que sugiere que la alicina mejora la función endotelial y promueve la neovascularización en pacientes con enfermedad arterial coronaria35. Mediante ensayos de migración de células endoteliales in vitro se observó que la alicina estimula la migración celular en forma dependiente de la dosis36. Las EPC participan en la reparación de la función endotelial mediante la neovasculogénesis y la regeneración de miocitos cardiacos.
Por otro lado, se ha demostrado que la alicina reduce los valores de malondialdehído (indicador de la oxidación de lípidos) e incrementa la superóxido dismutasa (SOD), la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) y la liberación de óxido nítrico (ON). Además, protege de la muerte celular mediante la regulación a la baja de la polimerasa de ADP-ribosa, pro-caspasa 3 y Bax, las tres proteínas asociadas a apoptosis37. En células HUVEC, la alicina protegió del EO al inhibir la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH) y la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO)34. En cardiomioblastos, la alicina inhibió la producción intracelular de ERO en forma dependiente de la dosis y esto protegió de la muerte celular38. Además, la alicina reguló la expresión de enzimas desintoxicantes de fase II que participan en la biosíntesis de glutatión39. Por otro lado, en eritrocitos de pacientes a los que se administró comprimidos de ajo durante dos meses (900 mg con contenido de aliína y alicina de 1.3 y 0.6%, respectivamente), se encontró aumentó en la concentración de glutatión reducido (GSH)40. En conjunto, estas evidencias experimentales apoyan la hipótesis que la alicina puede mejorar la función endotelial al proteger del EO y promover la regeneración del endotelio vascular en las ECV.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
La hipertensión arterial es uno de los principales factores de riesgo y una de las causas más comunes de las ECV. La cardiopatía hipertensiva se puede manifestar en disfunción diastólica y sistólica del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, arritmias supraventriculares, ventriculares o muerte súbita. En la hipertensión arterial experimental, la alicina mostró un efecto antihipertensivo que fue dependiente de endotelio y de la producción de disulfuro de hidrógeno (H2S) como agente vasodilatador. Además, involucró la participación de la vía óxido nítrico-guanilil ciclasa soluble-guanosina monofosfato cíclico, prostaciclina-adenilato ciclasa-AMP cíclico y la vía del factor hiperpolarizante derivado del endotelio41,42. En un modelo de enfermedad renal crónica, la alicina redujo la hipertensión, el EO y mejoró la función renal por medio de la regulación del receptor a angiotensina II (Ang II) tipo II (AT2R), eNOS y la vía del factor nuclear eritroide-2/proteína 1 asociada al dominio ECH tipo Kelch (Nrf2/Keap1). Mediante el análisis in silico se concluyó que la alicina actúa en forma similar al losartán (antihipertensivo antagonista del AT1R)43. En ratas diabéticas hipertensas, la alicina redujo la hipertensión por un mecanismo que implicó la apertura de un canal de potasio dependiente de trifosfato de adenosina y la participación del receptor de sulfonilurea tipo 244. En pacientes con hipertensión severa, la alicina demostró un efecto antihipertensivo 5 horas después de la administración y con una duración máxima de 5-14 horas45.
INFARTO DE MIOCARDIO
El infarto de miocardio es la muerte del músculo cardiaco, producto de la obstrucción arterial, flujo sanguíneo y el aporte de oxígeno, lo que lleva a la muerte de las células musculares. En un modelo de infarto de miocardio (isquemia-reperfusión) la alicina mejoró la función sistólica y diastólica del corazón. Además, redujo los valores de troponina I cardiaca, creatina cinasa (CK-MB), interleucina (IL) 6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en suero. Por el contrario, las actividades de SOD, catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx) aumentaron46. Otro estudio reportó que la alicina mejora la viabilidad celular, reduce apoptosis y disminuye IL-6, TNF-α, Bax, caspasa 3, citocromo C, endotelina 1, factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIF-1α) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β); en contraste, se observó que la alicina incrementa la expresión de la proteína 2 de la leucemia/linfoma de células B (Bcl-2) y eNOS47.
HIPERTROFIA CARDIACA
La hipertrofia cardiaca es el incremento anormal de la masa cardiaca y/o el engrosamiento de la pared o el septo interventricular, en respuesta compensatoria a estímulos mecánicos y neurohormonales, que de mantenerse en forma crónica pueden ocasionar insuficiencia cardiaca. La hipertrofia cardiaca es uno de los principales factores de riesgo CV. Mediante ensayos in vivo e in vitro la alicina mejoró la función cardiaca y previno el crecimiento de los cardiomiocitos al regular la expresión del péptido natriurético cerebral y la cadena β de la miosina pesada. Además, reguló la autofagia vía fosfatidilinositol 3 cinasa/serina treonina cinasa/blanco de rapamicina en mamíferos y la vía proteína cinasa activada por mitógeno/cinasa regulada por señal extracelular/mTOR48. Por otro lado, en células de endotelio microvascular cardiaco la alicina indujo la expresión de la molécula de adhesión celular endotelial y plaquetaria-1, la angiopoietina-2, el receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas, la migración y la angiopoyesis. Además, la alicina redujo la apoptosis y la expresión de caspasa 349. Otros estudios reportaron que la alicina mejora la función cardiaca y disminuye la hipertrofia del ventrículo izquierdo y el espesor de la pared posterior. Así mismo, el tratamiento con alicina disminuyó la acumulación de colágeno intersticial y colágena I/III en el corazón. Adicionalmente, la alicina redujo el EO e incrementó la expresión de proteínas antioxidantes reguladas por la vía Nrf2/Keap1 (NADPH: quinona óxido-reductasa 1, hemooxigenasa 1, γ-glutamil cisteína sintetasa, CAT, GPx y SOD-1)50,51.
CARDIOPATÍA DIABÉTICA
La diabetes es una de las principales causas de insuficiencia cardiaca en ausencia de hipertensión, valvulopatías y enfermedad arterial coronaria. En animales diabéticos, la alicina mejoró la función hemodinámica del corazón y redujo la apoptosis de los cardiomiocitos al incrementar la expresión de Bcl-2 y disminuir Fas. Además, la alicina redujo la fibrosis miocárdica al bloquear la expresión del factor de crecimiento de tejido conectivo y el TGF-β52. En cultivo celular primario de endotelio de aorta sometido a condiciones de glucosa elevada e hipoxia, la alicina incrementó la viabilidad celular, redujo el EO, la expresión del factor nuclear kappa B (NF-kB), la subunidad Nox4 de la NADPH oxidasa, HIF-1α y la actividad de la proteína cinasa C, lo que disminuyó el daño53. En la nefropatía diabética, la alicina protegió al riñón al modular la presión arterial, EO, fibrosis, hipoxia y algunas proteínas de respuesta a hipoxia (HIF-1α, factor de crecimiento de endotelio vascular, eritropoyetina [EPO] y receptor de EPO [EPO-R]) y la inflamación54,55. Es posible que la protección al riñón inducida por la alicina se extienda al corazón, ya que está ampliamente descrito que el deterioro en la función renal inevitablemente afectará al riñón y viceversa.
ARRITMIA
Las alteraciones del ritmo cardiaco sinusal normal es lo que se denomina arritmia y son causantes de infarto cerebral e insuficiencia cardiaca. Una propiedad de la alicina que apoya su utilidad en las ECV son sus efectos antiarrítmicos y esto se demostró en ensayos in vitro analizando sus efectos sobre canales iónicos y sobre la duración del potencial de acción. En miocitos ventriculares aislados, la alicina inhibió la corriente transitoria de potasio hacia el medio extracelular (exterior) en forma dependiente de la dosis56. En cultivo celular primario de cardiomiocitos la alicina inhibió la translocación del canal de calcio tipo L del retículo endoplásmico a la membrana celular. Estas evidencias sugieren que la alicina puede ser útil en el tratamiento de arritmias cardiacas, ya que regula la expresión y función de canales iónicos en células cardiacas. Se sabe que la pérdida o ganancia en la función de canales iónicos en pacientes se asocia con eventos de arritmia cardiaca57.
Discusión
El abordaje de las ECV está enfocado en controlar, disminuir o revertir los factores de riesgo que son susceptibles de modificación10,11 y comúnmente combina tratamiento farmacológico con recomendaciones en cambio del estilo de vida9,12. Hasta el momento este tipo de intervenciones han resultado poco exitosas, principalmente debido a que se requiere más de un tratamiento para el control de los factores de riesgo. Por ello, aún continúa la búsqueda de opciones terapéuticas que coadyuven a retrasar el desarrollo y progresión de las ECV, así como también que controlen los factores de riesgo que contribuyen a la enfermedad. La alicina es un compuesto derivado del ajo que ha demostrado efectos benéficos sobre dislipidemia, obesidad, disfunción endotelial, EO, hipertensión, infarto, cardiopatías e incluso sobre la arritmia cardiaca (Tabla 1). Estos efectos de la alicina son a nivel funcional y molecular e involucran la participación de mecanismos intracelulares y vías de señalización que protegen a varios componentes del sistema CV, como al corazón, vasos sanguíneos, pulmón, riñón e incluso al hígado, el cual juega un papel clave en el síndrome metabólico y en las dislipidemias (Fig. 2). Así, los efectos de la alicina se pueden resumir principalmente como efectos sobre la hiperglucemia, dislipidemia, EO, inflamación, fibrosis, agregación plaquetaria, ritmo cardiaco, apoptosis e hipertensión.
Tabla 1 Efectos de la alicina sobre los factores de riesgo cardiovascular
| Factor de riesgo | Efectos de la alicina |
|---|---|
| Dislipidemia y obesidad | - Disminuye obesidad, triglicéridos, colesterol total,
LDL, placa aterosclerótica, grosor íntima-media carotídea,
hiperhomocisteinemia, hiperinsulinemia e hipertensión - Aumenta los valores de HDL y la resistencia de LDL a la oxidación - Disminuye la expresión de citocinas proinflamatorias y proteínas que estimulan la síntesis de ácidos grasos, por el contrario incrementa la expresión de proteínas involucradas en la lipólisis, oxidación de lípidos y termogénesis |
| Disfunción endotelial y estrés oxidante (EO) | - Mejora la función endotelial, incrementa la
concentración de GSH y ON. Además, aumenta la expresión de SOD, eNOS
y promueve la neovascularización - Disminuye el estrés oxidante, la actividad de NADPH oxidasa, la presión del ventrículo derecho y la apoptosis |
| Hipertensión arterial | - Incrementa la producción de vasodilatadores (ON y
H2S) - Disminuye el estrés oxidante y la hipertensión al regular la expresión de los receptores a angiotensina II (AT1R y AT2R) |
| Infarto de miocardio | - Mejora la función sistólica y diastólica del corazón, reduce la apoptosis y los valores de troponina I cardiaca, CK-MB, IL-6, IL-8 y TNF-α en suero. También disminuye el estrés oxidante y la expresión de Bax, caspasa 3, citocromo C, ET-1, HIF-1α y TGF-β |
| Hipertrofia cardiaca | - Mejora la función cardiaca, disminuye la hipertrofia cardiaca y la hipertrofia de la pared del ventrículo izquierdo, apoptosis y estrés oxidante, y regula la autofagia |
| Cardiopatía diabética | - Mejora la función hemodinámica del corazón, disminuye la hiperglucemia, hipertensión, estrés oxidante, apoptosis y fibrosis |
| Arritmia | - Regula la función y expresión de canales iónicos en miocitos cardiacos (canal de potasio y canal de calcio) |
Figura 2 La alicina protege al pulmón, corazón, endotelio, riñón e hígado, mediante sus diversos efectos sobre los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares.
El efecto primario de la alicina parece ser como antioxidante y los múltiples efectos descritos pudieran deberse a un efecto indirecto, ya que puede actuar como un antioxidante bifuncional. Como antioxidante directo, la alicina puede reaccionar directamente con las ERO, radicales libres o actuar como sustrato para la síntesis de glutatión y/o reaccionar y ser conjugada con otras moléculas que de igual forma actúan como antioxidantes. Esto es apoyado por los estudios in vivo, que reportaron que la alicina reacciona con el glutatión para producir S-alil-mercaptoglutatión, aunque también describieron que puede reaccionar con l-cisteína para producir S-alil-mercaptocisteína58. Como antioxidante indirecto, la alicina puede actuar por medio de la regulación de la vía Nrf2/keap1 y la vía NF-kB/inhibidor del factor NF-kB39,50,51,55, incrementando la expresión de enzimas antioxidantes y disminuyendo la expresión de citocinas proinflamatorias las cuales inducen la generación de ERO.
Una posible desventaja de la alicina es que su estabilidad es de corto plazo. Por ello mediante una reacción química utilizando la alicina y el captopril (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) fue sintetizado el S-alil-mercaptocaptopril (CPSSA), un compuesto estable que acopla la alicina y captopril, lo que aumenta la vida media de la alicina. La actividad de el CPSSA fue evaluada en un modelo de síndrome metabólico y observaron disminución en la hipertensión, triglicéridos y en la homocisteína, lo que llevó a proponer el uso de esta nueva molécula conjugada, como un candidato para el tratamiento de las ECV59,60. Sin embargo, actualmente hay varios estudios que continúan utilizando la alicina en distintos grados de pureza y es probable que por ello aún exista controversia respecto a cuál es la dosis o concentración óptima de la alicina capaz de inducir efectos benéficos. A este respecto, la dosis de la alicina reportada para obtener efectos cardioprotectores en modelos experimentales es a dosis tan bajas como 8 mg/kg44. En pacientes, las dosis utilizadas para obtener un efecto terapéutico está en un rango más amplio, el cual va de los 10 a los 40 mg/día y no se han documentado o descrito efectos adversos, ni mal olor, tanto en estudios a corto como a largo plazo24,25,45. Considerando que las dosis utilizadas en modelos experimentales y en pacientes son muy similares, han demostrado efectos cardioprotectores y hasta el momento no se han descrito efectos adversos, se recomienda realizar más estudios controlados con el objeto de documentar y buscar más evidencias científicas que apoyen el uso de la alicina como una opción farmacológica para el tratamiento de los factores de riesgo y los mecanismos patogénicos de las ECV.
Conclusión
La patogénesis y progresión de las ECV es multifactorial y compleja, razón por la cual se requiere de más de un tratamiento farmacológico y recomendaciones en cambio en el estilo de vida. La alicina es una molécula que ha mostrado diversos efectos benéficos sobre varios de los factores de riesgo de las ECV, por medio de la regulación de mecanismos y vías de señalización intracelular que mejoran la función CV y retrasan la progresión de las enfermedades. A pesar de ser limitados los estudios que demuestran su utilidad en clínica, las evidencias científicas disponibles hasta el momento sugieren que la alicina puede ser una opción terapéutica para el tratamiento de las ECV y sus factores de riesgo.
