Síndrome de hipoventilación alveolar central congénita

Herrera-Flores, Edwin Hernando; Rodríguez-Tejada, Alfredo; Reyes-Zúñiga, Martha Margarita; Torres-Fraga, Martha Guadalupe; Castorena-Maldonado, Armando; Carrillo-Alduenda, José Luis; Herrera-Flores, Edwin Hernando; Rodríguez-Tejada, Alfredo; Reyes-Zúñiga, Martha Margarita; Torres-Fraga, Martha Guadalupe; Castorena-Maldonado, Armando; Carrillo-Alduenda, José Luis

doi:10.1016/j.bmhimx.2015.07.006

Servicios Personalizados

Revista

Articulo

Indicadores

Citado por SciELO
Accesos

Links relacionados

Similares en SciELO

Otros
Otros

Permalink

Boletín médico del Hospital Infantil de México

versión impresa ISSN 1665-1146

Bol. Med. Hosp. Infant. Mex. vol.72 no.4 México jul./ago. 2015

https://doi.org/10.1016/j.bmhimx.2015.07.006

Casos clínicos

Síndrome de hipoventilación alveolar central congénita

Congenital central alveolar hypoventilation syndrome

Edwin Hernando Herrera-Flores^a

Alfredo Rodríguez-Tejada^a

Martha Margarita Reyes-Zúñiga^a

Martha Guadalupe Torres-Fraga^a

Armando Castorena-Maldonado^a

José Luis Carrillo-Alduenda^a^*

¹Clínica de Trastornos Respiratorios del Dormir, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, México D.F., México

Resumen

Introducción:

El síndrome de hipoventilación alveolar central congénita (SHACC) es un raro trastorno respiratorio del dormir, aunque cada vez más frecuentemente diagnosticado en clínicas de sueño y servicios de neumología pediátrica. Si bien se desconoce su epidemiología, en la literatura médica existen cerca de 300 casos reportados, y su incidencia es de 1 caso por cada 200,000 recién nacidos vivos. Se caracteriza por hipoventilación alveolar que se presenta o empeora durante el sueño. Es secundario a la disminución/ausencia de la respuesta ventilatoria a la hipercapnia o hipoxemia, y en el 90% de los casos es debido a una mutación tipo PARM del gen PHOX2B. Su tratamiento incluye ventilación mecánica y marcapasos diafragmático. Si la terapéutica no se inicia en forma temprana, el paciente desarrollará insuficiencia respiratoria crónica, hipertensión arterial pulmonar, cor pulmonale y la muerte.

Casos clínicos:

Se presentan tres casos de SHACC diagnosticados, tratados y en seguimiento en la Clínica de Trastornos Respiratorios del Dormir del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias.

Conclusiones:

El diagnóstico temprano es importante para el inicio del soporte ventilatorio, y para prevenir el desarrollo de complicaciones y reducir la mortalidad.

Palabras clave: Síndrome de hipoventilación alveolar central congénita; Trastorno pediátrico del sueño relacionado con la respiración; Gen PHOX2B

Abstract

Background:

Congenital central alveolar hypoventilation syndrome (CCAHS) is a rare sleep-related breathing disorder. Although increasingly frequently diagnosed in sleep clinics and pediatric pulmonology services, its epidemiology is not known. There are about 300 reported cases reported in the literature with an incidence of 1 case per 200,000 live births. CCAHS is characterized by alveolar hypoventilation that occurs or worsens during sleep and is secondary to a reduction/absence of the ventilatory response to hypercapnia and/or hypoxemia. In 90% of the cases it is due to a PARM-type mutation of the PHOX2B gene. Treatment includes mechanical ventilation and diaphragmatic pacemaker. If therapy is not initiated promptly the patient can evolve to chronic respiratory failure, pulmonary hypertension, cor pulmonale and death.

Case reports:

In this paper we present three cases of CCAHS diagnosed, treated and followed up at the Sleep Disorders Clinic of the National Institute of Respiratory Diseases in Mexico.

Conclusions:

Early diagnosis is important to initiate ventilatory support so as to prevent any complications and to reduce mortality.

Keywords: Congenital central alveolar hypoventilation syndrome; Pediatric sleep-related breathing disorder; PHOX2B gene

1. Introducción

El síndrome de hipoventilación alveolar central congénita (SHACC) es un padecimiento raro caracterizado por hipoventilación alveolar que se presenta o empeora durante el sueño. Esta hipoventilación es secundaria a la disminución o ausencia de respuesta ventilatoria a la hipercapnia o hipoxemia. Por definición, no debe ser consecuencia de enfermedades específicas del sistema nervioso central, neuromusculares, metabólicas, pulmonares, cardiacas u otras lesiones que expliquen la hipercapnia¹. El espectro de la enfermedad varía, y aunque la mayoría de los casos se diagnostican en el periodo neonatal, se han descrito casos de inicio tardío. La epidemiología exacta se desconoce, pero en la literatura internacional existen cerca de 300 casos reportados y se ha reportado una incidencia de 1/200,000 recién nacidos vivos en Francia².

A continuación se presentan tres casos de niños con SHACC tratados en la Clínica de Trastornos Respiratorios del Dormir del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) de México.

2. Casos clínicos

2.1. Caso 1

Paciente masculino de 12 años de edad, con de peso 20.6 kg y talla 125 cm, que fue hospitalizado por neumonía adquirida en la comunidad, y posteriormente enviado a este servicio por hipercapnia crónica y cor pulmonale. No manifestaba síntomas de disautonomías; su sueño fue descrito como normal, sin ronquido ni apneas presenciadas. Se documentó por oximetría (SpO₂) insuficiencia respiratoria crónica grave del 57%, dióxido de carbono exhalado (EtCO₂) de 47 mmHg (Tabla 1), gasometría con pH 7.4, PaCO₂ 45.4 mmHg, PaO₂ 44.1 mmHg, HCO₃ 27.8 mmol/l, SaO₂ 79.9%. En la polisomnografía (PSG) se encontró EtCO₂ máximo de 82 mmHg (Figura 1); las pruebas de función respiratoria y radiografía de tórax no evidenciaron alteraciones. En el electrocardiograma se encontró con sobrecarga del ventrículo derecho, ecocardiograma con crecimiento de cavidades derechas y presión sistólica de la arteria pulmonar de 34 mmHg. El resto de los estudios de laboratorio no presentaron alteraciones. Se inició tratamiento con ventilación mecánica no invasiva a presión positiva (VMNI), y se mantuvo estable por 9 meses, pero suspendió la VMNI y falleció 6 meses después por insuficiencia respiratoria aguda y cor pulmonale. No se realizó análisis genético.

Tabla 1 Polisomnografía del caso 1 en formato de noche dividida

Comparación entre la parte basal y la de titulación. Destaca la hipercapnia grave en la parte basal resuelta en la fase de titulación.

PSG: polisomnografía; N: sueño de no movimientos oculares rápidos; R: sueño de movimientos oculares rápidos; TST: tiempo total de sueño; IA: índice de alertamientos; FC: frecuencia cardiaca (en latidos por minuto); IAH: índice de apnea hipopnea; SpO₂: oximetría; EtCO₂: dióxido de carbono exhalado.

Nota: En la parte basal se colocó oxígeno por puntas nasales a un flujo de 1 l/min lo que normalizó la SpO_2; la parte de titulación se llevó a cabo sin oxígeno suplementario.

Figura 1 Polisomnografía del caso clínico 1. El paciente se encuentra en estadio 1 de sueño de no movimientos oculares rápidos. Se señala el nivel máximo de EtCO₂ (cuadro rojo) que demuestra hipercapnia grave durante el sueño (EtCO₂: dióxido de carbono exhalado).

2.2. Caso 2

Paciente masculino de 1 año y 3 meses, producto de un embarazo a término y normoevolutivo, con crecimiento y desarrollo adecuados para su edad, que ingresó a hospitalización por neumonía adquirida en la comunidad e insuficiencia respiratoria hipercápnica aguda grave, al parecer desproporcionada para su padecimiento. Presentó crisis convulsivas y respuesta exagerada a benzodiacepinas que requirió manejo con ventilación mecánica invasiva, y posterior dificultad para su retiro por hipercapnia. Durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos se identificaron episodios nocturnos de taquicardia/bradicardia, taquipnea/bradipnea y diaforesis. La oximetría diurna del 91%, EtCO₂ diurno de 44 mmHg, EtCO₂ nocturno de 66 mmHg, PaCO₂ diurna 41 mmHg, PaCO₂ nocturna 120 mmHg. La resonancia magnética nuclear de cráneo, electroencefalograma y radiografía de tórax normales, y la ecocardiografía con ligero crecimiento de cavidades derechas. Se realizó PSG y se documentó hipoventilación nocturna grave. Se tituló un dispositivo de presión positiva (Tabla 2). Actualmente se encuentra estable y tratado con VMNI en modo binivel con frecuencia respiratoria de respaldo (ST). No se realizó análisis genético.

Tabla 2 Polisomnografía del caso 2 en formato de noche dividida

Comparación entre la parte basal y la de titulación. Destaca la hipercapnia grave en la parte basal resuelta en la fase de titulación.

Nota: En la parte basal se colocó oxígeno por puntas nasales a un flujo de 1 l/min lo que normalizó la SpO_2; la parte de titulación se llevó a cabo sin oxígeno suplementario.

2.3. Caso 3

Paciente masculino de 2 años y 8 meses de edad. Nació por cesárea tras 40 semanas de gestación; se calificó con Apgar 9/10. Al nacimiento estuvo internado durante 3 meses por hipoxemia atribuida a foramen oval permeable. Esta malformación se corrigió a los 6 meses de edad; sin embargo, persistió la hipoxemia. Durante el primer año de vida presentó tres episodios de insuficiencia respiratoria atribuidos a neumonías. Al año 9 meses de edad se documentó hipertensión arterial pulmonar durante el estudio por insuficiencia respiratoria hipercápnica. Durante una agudización de la insuficiencia respiratoria presentó crisis convulsivas, por lo que requirió ventilación mecánica invasiva por 9 días. En hospitalización se observaron apneas sin esfuerzo inspiratorio durante el sueño, desaturaciones e hipercapnia grave con PaCO₂ de 110 mmHg. En la valoración inicial se observó un niño con crecimiento y desarrollo adecuados para su edad, oximetría diurna en vigilia de 84% y EtCO₂ de 64 mmHg. En la PSG (Figura 2) se encontraron los siguientes hallazgos: arquitectura de sueño normal, índice de apnea hipopnea de 3.5 eventos por hora de sueño, CO₂ transcutáneo (TcCO₂) máximo de 160 mmHg e hipoxemia corregida por suplemento de oxígeno a flujos bajos. Se instaló entonces tratamiento con un dispositivo de VMNI en modo binivel ST. Se solicitó estudio del gen PHOX2B el cual resultó positivo para el SHACC (genotipo 25/20). Después de 1 año de buena adherencia al tratamiento con un dispositivo de VMNI modo binivel ST, no ha requerido hospitalizaciones por ningún motivo. El intercambio de gases diurno es normal (SpO₂ 94%, EtCO₂ 34 mmHg, gasometría con pH 7.4, PaO₂ 76 mmHg, PaCO₂ 34 mmHg, HCO₃ 24 mmol/l, EB-2, SaO₂ 94%) y la ventilación nocturna está compensada. (Tabla 3).

Figura 2 Poligrafía ventilatoria nocturna después de 1 año de seguimiento del caso 3. De arriba hacia abajo, las señales presentadas son flujo por neumotacógrafo, esfuerzo inspiratorio por banda en tórax y abdomen (pletismografía por inductancia), TcCO₂ y SpO₂. Destacan los valores de TcCO₂ de 33 mmHg (marco rojo) (SpO₂: oximetría de pulso; TcCO₂: dióxido de carbono transcutáneo).

Tabla 3 Poligrafía ventilatoria realizada al caso 3

Se midió el flujo por neumotacógrafo, esfuerzo por pletismografía por inductancia con banda en tórax y abdomen, TcCO₂ y SpO_2. Además del polígrafo se colocó un equipo de presión positiva binivel*. El estudio se realizó después de 1 año de tratamiento con ventilación mecánica no invasiva. Destacan los valores corregidos de la ventilación durante el sueño.

*Modo ST: con frecuencia respiratoria de respaldo, IPAP 13 cmH₂O, EPAP 5 cmH₂O, FR 21 rpm, Timin 0.7 seg, Timax 1.2 seg, disparo y ciclado altos, TS 200 mseg, TD 100 mseg, FiO₂ 21%, a través de una mascarilla nasal infantil.

TTR: tiempo total de registro; IAH: índice de apnea hipopnea; SpO: pulsoximetría; ID: índice de desaturaciones; TcCO₂: dióxido de carbono transcutáneo; IPAP: presión inspiratoria; EPAP: presión espiratoria; FR: frecuencia respiratoria; Timin: tiempo inspiratorio mínimo; Timax: tiempo inspiratorio máximo; TS: tiempo de subida; TD: tiempo de descenso; FiO₂: fracción inspirada de oxígeno.

3. Discusión

El SHACC es una enfermedad del sistema nervioso autónomo y del control de la respiración que se caracteriza por una disminución o ausencia de la respuesta ventilatoria a la hipercapnia o hipoxemia en ausencia de lesiones orgánicas específicas³^-⁵. Fue descrita por primera vez en 1970 por Mellins y colaboradores⁶, y en 2003 se descubrió que las mutaciones del gen PHOX2B, localizado en el cromosoma 4p12, son responsables de este síndrome⁷^,⁸.

En la literatura internacional se encuentran reportados cerca de 300 casos, y aunque no se conoce cuál es su incidencia en la población general, en 2005 Trang y colaboradores, a partir de la creación del registro de estos casos en Francia, estimaron una cifra de 1/200,000 recién nacidos vivos². En los últimos años se ha incrementado el número de casos reportados, sobre todo en población caucásica. Sin embargo, este incremento se debe posiblemente a una mayor búsqueda y mejor identificación de los casos. Con mayor razón son necesarios estudios con grandes bases poblacionales y en diferentes grupos étnicos, para determinar la verdadera prevalencia de esta enfermedad⁵.

El mecanismo fisiopatológico exacto de la alteración en el control de la respiración no es claro aún. Se ha observado que la mayoría de los pacientes con esta enfermedad poseen un adecuado control de la ventilación durante la vigilia, e hipoventilación alveolar secundaria a la reducción del volumen corriente durante el sueño que es más severa durante la etapa de no movimientos oculares rápidos. En casos graves se ha observado hipoventilación tanto en vigilia como en sueño⁹.

En varios estudios se ha observado la ausencia en la respuesta de los quimiorreceptores centrales tanto a la hipercapnia como a la hipoxemia; incluso durante la vigilia y la respuesta de los quimiorreceptores periféricos parece estar menos afectada o intacta en niños capaces de tener una ventilación adecuada durante el estado de despierto. Estas observaciones apoyan la hipótesis de que existe una alteración en la integración de la información recibida por los quimiorreceptores en los centros de control respiratorio³^,¹⁰^-¹³.

El origen genético de la enfermedad se postuló con base en la concordancia de la enfermedad en gemelos homocigotos¹⁴^,¹⁵. En 2003 se descubrió que la mutación del gen PHOX2B es causante de la enfermedad y tiene un patrón de herencia autosómico dominante, aunque en la mayoría de los casos se produce por mutación espontánea (90-95%)⁵^,¹⁶. El gen PHOX2B codifica un factor de transcripción que regula la migración celular durante la formación de la cresta neural y el desarrollo del sistema nervioso autónomo (neurocristopatías) ⁽⁷^,⁸^,¹⁶. Esto explica la asociación que se ha observado entre las formas severas del SHACC y disautonomías, la enfermedad de Hirschsprung y tumores de la cresta neural¹⁶^,¹⁷.

El 90% de los casos de SHACC es heterocigoto a la mutación de expansión repetida de polialaninas (PARM por sus siglas en inglés) en el gen PHOX2B, con un rango de 4 a 13 repeticiones adicionales (genotipos de 24/20 a 33/20). El número de mutaciones se asocia con la severidad de la alteración del control ventilatorio¹⁸^,¹⁹. El 10% restante tiene otro tipo de mutaciones no relacionadas a PARM (NPARM), que se asocian con formas clínicas más graves de tumores de la cresta neural²⁰.

Al momento del diagnóstico el cuadro clínico se puede dividir de acuerdo con la edad de inicio:

Cuadro de inicio neonatal. La edad promedio de diagnóstico es de 3.5 meses². Los pacientes con SHACC suelen presentar episodios intermitentes de cianosis o apnea al nacer y muchos requieren de ventilación mecánica inmediatamente después del parto, pero no suelen tener evidencia de alguna lesión neurológica que explique el trastorno ventilatorio. En otro grupo se presenta en los primeros meses de vida con episodios que amenazan la vida, e incluso paro respiratorio durante el sueño¹^,⁵.

En muchos pacientes durante el dormir se observa un patrón respiratorio regular pero superficial, con reducción del movimiento de la pared torácica y episodios de apneas centrales; además, pueden documentarse hipercapnia e hipoxemia que no se asocian con el incremento del esfuerzo ni de la frecuencia respiratoria. Tampoco se ven alertamientos y el paciente suele verse tranquilo. En muchos niños la hipoventilación se puede demostrar en estado despierto, pero con el crecimiento eventualmente respiran adecuadamente durante la vigilia por la maduración del sistema nervioso central, el crecimiento del aparato respiratorio (aumento de unidades alveolares y mejora de la relación volumen del espacio muerto/volumen corriente) y la disminución del tiempo total de sueño¹^,³^,⁵. Estos cambios pueden dar una falsa y transitoria sensación de curación; sin embargo, la disminución/ausencia de respuesta ventilatoria a la hipercapnia/hipoxemia persiste, por lo que se sigue requiriendo el tratamiento.

En caso de no haber sido diagnosticados adecuadamente, estos niños desarrollan signos de insuficiencia cardiaca derecha e hipertensión arterial pulmonar. La hipoventilación suele empeorar, incluso con infecciones respiratorias leves, pues son incapaces de aumentar su respuesta ventilatoria a demandas incrementadas y no suelen presentar síntomas ni signos evidentes de insuficiencia respiratoria. Estos pacientes, en general, tienen mala respuesta a situaciones de ejercicio o estrés²¹.

Algunos infantes con SHACC pueden presentar signos de daño en órganos blanco, como cor pulmonale, convulsiones y retraso en el desarrollo psicomotor secundarios a hipercapnia e hipoxemia crónicas no detectadas previamente¹^,³^,⁵. Además, se han descrito problemas de crecimiento y dismorfias craneofaciales; también se han encontrado niños con disautonomías, como diaforesis, taquicardia/bradicardia, taquipnea/bradipnea, respuesta pupilar alterada, alteración en la regulación de la temperatura, entre otras (Tabla 4) ⁽²²^-²⁴.

Tabla 4 Cuadro clínico y manifestaciones del SHACC
Cuadro de inicio tardío. La presentación en niños mayores o en la edad adulta es más rara aún. La gravedad de la enfermedad depende del genotipo, que usualmente se asocia con mutaciones cortas (23/20-25/20). Se suele observar en pacientes con algún tipo de alteración neurocognitiva, epilepsia, apnea del sueño o historia de hipoventilación durante la infancia. Puede detectarse ocasionalmente por hipoventilación luego de anestesia general o en infecciones respiratorias (Tabla 4) ⁽²⁵^-²⁹.

Los criterios diagnósticos propuestos por la Academia Americana de Medicina del Sueño fueron actualizados en 2014 (Tabla 5) ⁽³⁰^,³¹.

Tabla 5 Criterios diagnósticos del síndrome de hipoventilación alveolar central congénito

De acuerdo con la Clasificación Internacional de Trastornos de Sueño³¹.SHACC: síndrome de hipoventilación alveolar central congénito; PaCO₂: presión arterial de dióxido de carbono; PSG: polisomnografía.

3.1. Evaluación inicial

Se debe establecer la sospecha diagnóstica en aquellos pacientes con cuadro clínico sugestivo: hipoventilación sin causa orgánica evidente¹^,⁴^,⁵, examen físico normal, alteraciones del patrón respiratorio e hipoventilación durante el sueño y signos de hipoxemia e hipercapnia crónicas.

3.2. Pruebas diagnósticas

Detección de la mutación del gen PHOX2B. Debe realizarse en todo paciente con sospecha clínica. El 90% de los casos de SHACC son positivos para la mutación de este gen; sin embargo, ante una prueba negativa, un claro fenotipo clínico es suficiente para el diagnóstico⁴^,⁵^,³².
Polisomnografía (PSG). Con capnometría a través de medición transcutánea o exhalada continua, pues es necesario estudiar el nivel de hipoventilación durante el sueño⁹^,³³^,³⁴.
Evaluaciones adicionales. Deben realizarse exámenes adicionales para evaluar la severidad y cronicidad de la enfermedad, además de identificar las alteraciones autonómicas asociadas¹^,⁴:
- Eritrocitosis: hematocrito y hemoglobina sanguíneos.
- Acidosis respiratoria crónica: gases arteriales, bicarbonato sérico.
- Hipertensión pulmonar-cor pulmonale: ecocardiograma, electrocardiograma, péptido natriurético cerebral (BNP) en sangre.
- Enfermedad de Hirschsprung: enema baritado y biopsia de mucosa rectal en pacientes con constipación o distensión abdominal.
- Arritmias cardiacas: monitoreo Holter.
- Tumores de la cresta neural: imágenes de tórax y abdomen ante la sospecha de tumor neural.
- Retardo en el desarrollo o aprendizaje: evaluación neurocognitiva completa.

El objetivo principal en el tratamiento del SHACC es asegurar la adecuada oxigenación y ventilación durante el sueño y la vigilia para mejorar el pronóstico a largo plazo al reducir el riesgo de desarrollar cor pulmonale, hipertensión arterial pulmonar y daño neurológico secundarios a la hipoxia crónica¹^,⁴^,⁵.

El manejo de los defectos del desarrollo del tubo neural y las disautonomías es complejo y requiere de la participación de equipos multidisciplinarios.

3.3. Soporte ventilatorio

Dado que en los niños con SHACC la respuesta ventilatoria a la hipoxemia e hipercapnia no mejora con el crecimiento ni con el uso de fármacos estimulantes del centro respiratorio, se requiere del uso de algún sistema de soporte ventilatorio³⁵. Estos dispositivos deben ajustarse para obtener niveles de PaCO₂ entre 30 y 40 mmHg y saturación de oxígeno mayor al 95%⁵. Existen varios tipos de dispositivos de ventilación. Usualmente se utiliza la ventilación a presión positiva por traqueostomía y la VMNI a través de mascarilla. La titulación de los parámetros ventilatorios se debe realizar mediante PSG en la cual se puede comprobar la corrección del intercambio gaseoso durante el sueño.

Ventilación a presión positiva por traqueostomía (VPPT). Se emplea frecuentemente en infantes y niños pequeños. Se suele utilizar en estas edades hasta que se logre la maduración del aparato respiratorio y del sistema nervioso central. Se considera el manejo más seguro para garantizar la adecuada ventilación y oxigenación. Es necesario un equipo portátil con una batería interna. Se requiere de al menos dos cuidadores entrenados en el uso del equipo y en el cuidado de la traqueostomía. Se recomienda el uso de tubos de traqueostomía sin balón para permitir una fuga suficiente para el uso de una válvula de Passy-Muir^(r) que estimule el desarrollo del habla y evite estenosis subglótica. De igual forma, el equipo debe ser capaz de compensar la fuga y, a la vez, garantizar una adecuada insuflación pulmonar⁵^,³⁶^,³⁷.
Ventilación no invasiva con presión positiva binivel. Se realiza a través de mascarillas nasales u oronasales. Es menos costosa y fácil de utilizar que la VPPT; sin embargo, no es aconsejable en pacientes que requieran 24 h de ventilación o presiones altas. El uso prolongado de mascarillas para VMNI puede producir lesiones en piel e hipoplasia facial en pacientes muy jóvenes. Debido a que los pacientes con SHACC no pueden gatillar adecuadamente al ventilador, el modo ventilatorio utilizado debe ser capaz de dar una frecuencia respiratoria de respaldo. También es útil para reemplazar a la VPPT en pacientes con curso clínico estable que sean capaces de cooperar con el uso de VMNI -usualmente a partir de la edad escolar- y en los que se planee el retiro de la cánula de traqueostomía. En estos casos, las presiones requeridas para ventilación suelen ser mayores a las utilizadas en VPPT debido a que la VMNI debe superar la resistencia de la vía aérea superior³⁸^-⁴¹.
Otros sistemas de soporte ventilatorio. Se ha descrito el uso de sistemas de ventilación a presión negativa por medio de chalecos o caparazones de tórax⁴², así como la colocación de marcapasos diafragmáticos. Estos últimos suelen asociarse con la VMNI, y ambos dispositivos pueden alternarse durante el día y la noche, respectivamente⁴³^-⁴⁵.

El uso del soporte ventilatorio requiere seguimiento médico periódico y ajustes en los parámetros ventilatorios mediante PSG al menos una vez al año, sobre todo en niños pequeños debido a su crecimiento⁴⁶. Los niños con SHACC tienen mayor riesgo de padecer alteraciones neurocognitivas que dificultan el aprendizaje⁴⁷. En adolescentes debe vigilarse el consumo de alcohol y drogas, ya que estas sustancias pueden deprimir aún más el control de la respiración y aumentar el riesgo de muerte⁴⁸^,⁴⁹. También el manejo inadecuado de la ventilación incrementa el riesgo de daño causado por la hipoventilación e hipoxemia crónicas⁵⁰.

El único factor identificado asociado con mortalidad es el sexo: los varones presentan un mayor riesgo. En pacientes sin soporte ventilatorio el pronóstico es malo, especialmente con tasas de mortalidad elevadas en los primeros 3 meses de vida, lo que confirma que el centro respiratorio es más inestable a esta edad y que el soporte ventilatorio debe instaurarse tan pronto como se sospeche el diagnóstico⁵¹. La mortalidad global, según diferentes series, varía entre el 8 y 38%. Las principales causas de muerte son neumonía, cor pulmonale descompensado y aspiración; la mortalidad es más alta en pacientes sin soporte ventilatorio o con soporte inadecuado⁵²^,⁵³.

El SHACC es un padecimiento genético raro pero cada vez más frecuentemente identificado en los servicios de neumopediatría y en las clínicas de sueño. Requiere un alto nivel de sospecha en pacientes (especialmente pediátricos) con insuficiencia respiratoria hipercápnica sin origen aparente. El diagnóstico temprano es importante para el inicio del soporte ventilatorio, lo que ayudará a prevenir el desarrollo de complicaciones y reducir la mortalidad.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Referencias

1. Healy F., Marcus C.L. Congenital central hypoventilation syndrome in children. Paediatr Respir Rev. 2011;12:253-63. [ Links ]

2. Trang H., Dehan M., Beaufils F., Zaccaria I., Amiel J., Gaultier C. The French Congenital Central Hypoventilation Syndrome Registry: general data, phenotype, and genotype. Chest. 2005;127:72-9. [ Links ]

3. Chen M.L., Keens T.G. Congenital central hypoventilation syndrome: not just another rare disorder. Paediatr Respir Rev. 2004;5:182-9. [ Links ]

4. Rand C.M., Carroll M.S., Weese-Mayer D.E. Congenital central hypoventilation syndrome: a neurocristopathy with disordered respiratory control and autonomic regulation. Clin Chest Med. 2014;35:535-45. [ Links ]

5. Weese-Mayer D.E., Berry-Kravis E.M., Ceccherini I., Keens T.G., Loghmanee D.A., Trang H. An official ATS clinical policy statement. Congenital central hypoventilation syndrome: genetic basis, diagnosis, and management. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:626-44. [ Links ]

6. Mellins R.B., Balfour H.H., Turino G.M., Winters R.W. Failure of automatic control of ventilation (Ondine's curse). Report of an infant born with this syndrome and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1970;49:487-504. [ Links ]

7. Amiel J., Laudier B., Attié-Bitach T., Trang H., de Pontual L., Gener B., et al. Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome. Nat Genet. 2003;33:459-61. [ Links ]

8. Weese-Mayer D.E., Berry-Kravis E.M., Zhou L., Maher B.S., Silvestri J.M., Curran M.E., et al. Idiopathic congenital central hypoventilation syndrome: analysis of genes pertinent to early autonomic nervous system embryologic development and identification of mutations in PHOX2b Am J Med Genet A. 2003;123A:267-78. [ Links ]

9. Huang J., Colrain I.M., Panitch H.B., Tapia I.E., Schwartz M.S., Samuel J., et al. Effect of sleep stage on breathing in children with central hypoventilation. J Appl Physiol (1985). 2008;105:44-53. [ Links ]

10. Huang J., Marcus C.L., Bandla P., Schwartz M.S., Pepe M.E., Samuel J.M., et al. Cortical processing of respiratory occlusion stimuli in children with central hypoventilation syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:757-64. [ Links ]

11. Paton J.Y., Swaminathan S., Sargent C.W., Keens T.G. Hypoxic and hypercapnic ventilatory responses in awake children with congenital central hypoventilation syndrome. Am Rev Respir Dis. 1989;140:368-72. [ Links ]

12. Marcus C.L., Bautista D.B., Amihyia A., Ward S.L., Keens T.G. Hypercapneic arousal responses in children with congenital central hypoventilation syndrome. Pediatrics. 1991;88:993-8. [ Links ]

13. Gozal D., Marcus C.L., Shoseyov D., Keens T.G. Peripheral chemoreceptor function in children with the congenital central hypoventilation syndrome. J Appl Physiol. 1985;74:379-87. [ Links ]

14. Khalifa M.M., Flavin M.A., Wherrett B.A. Congenital central hypoventilation syndrome in monozygotic twins. J Pediatr. 1988;113:853-5. [ Links ]

15. Sritippayawan S., Hamutcu R., Kun S.S., Ner Z., Ponce M., Keens T.G. Mother-daughter transmission of congenital central hypoventilation syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:367-9. [ Links ]

16. Ramanantsoa N., Gallego J. Congenital central hypoventilation syndrome. Respir Physiol Neurobiol. 2013;189:272-9. [ Links ]

17. Jennings L.J., Yu M., Rand C.M., Kravis N., Berry-Kravis E.M., Patwari P.P., et al. Variable human phenotype associated with novel deletions of the PHOX2B gene. Pediatr Pulmonol. 2012;47:153-61. [ Links ]

18. Matera I., Bachetti T., Puppo F., Di D., Morandi F., Casiraghi G., et al. PHOX2B mutations and polyalanine expansions correlate with the severity of the respiratory phenotype and associated symptoms in both congenital and late onset central hypoventilation syndrome. J Med Genetics. 2004;41:373-80. [ Links ]

19. Bachetti T., Parodi S., Di M., Santamaria G., Ravazzolo R., Ceccherini I. Low amounts of PHOX2B expanded alleles in asymptomatic parents suggest unsuspected recurrence risk in congenital central hypoventilation syndrome. J Mol Med (Berl). 2011;89:505-13. [ Links ]

20. Trochet D., Hong S.J., Lim J.K., Brunet J.F., Munnich A., Kim K.S., et al. Molecular consequences of PHOX2B missense, frameshift and alanine expansion mutations leading to autonomic dysfunction. Hum Mol Genet. 2005;14:3697-708. [ Links ]

21. Lavorini F., Fontana G.A., Pantaleo T., Geri P., Piumelli R., Pistolesi M., et al. Fog-induced cough with impaired respiratory sensation in congenital central hypoventilation syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:825-32. [ Links ]

22. Marion T.L., Bradshaw W.T. Congenital central hypoventilation syndrome and the PHOX2B gene mutation. Neonatal Netw. 2011;30:397-401. [ Links ]

23. Patwari P.P., Stewart T.M., Rand C.M., Carroll M.S., Kuntz N.L., Kenny A.S., et al. Pupillometry in congenital central hypoventilation syndrome (CCHS): quantitative evidence of autonomic nervous system dysregulation. Pediatr Res. 2012;71:280-5. [ Links ]

24. De Pontual L., Trochet D., Caillat-Zucman S., Abou Shenab O.A., Bougneres P., Crow Y., et al. Delineation of late onset hypoventilation associated with hypothalamic dysfunction syndrome. Pediatr Res. 2008;64:689-94. [ Links ]

25. Trochet D., de Pontual L., Straus C., Gozal D., Trang H., Landrieu P., et al. PHOX2B germline and somatic mutations in late-onset central hypoventilation syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:906-11. [ Links ]

26. Repetto G.M., Corrales R.J., Abara S.G., Zhou L., Berry-Kravis E.M., Rand C.M., et al. Later-onset congenital central hypoventilation syndrome due to a heterozygous 24-polyalanine repeat expansion mutation in the PHOX2B gene. Acta Pædiatr. 2009;98:192-5. [ Links ]

27. Trang H., Laudier B., Trochet D., Munnich A., Lyonnet S., Gaultier C., et al. PHOX2B gene mutation in a patient with late-onset central hypoventilation. Pediatr Pulmonol. 2004;38:349-51. [ Links ]

28. Weese-Mayer D.E., Berry-Kravis E.M., Zhou L. Adult identified with congenital central hypoventilation syndrome-mutation in PHOX2b gene and late-onset CHS. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:88. [ Links ]

29. Doherty L.S., Kiely J.L., Deegan P.C., Nolan G., McCabe S., Green A.J., et al. Late-onset central hypoventilation syndrome: a family genetic study. Eur Respir J. 2007;29:312-6. [ Links ]

30. Sateia M.J. International classification of sleep disorders, third edition: highlights and modifications. Chest. 2014;146:1387-94. [ Links ]

31. American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders. Darien, IL.: American Academy of Sleep Medicine; 2014.. [ Links ]

32. Jennings L.J., Yu M., Zhou L., Rand C.M., Berry-Kravis E.M., Weese-Mayer D.E. Comparison of PHOX2B testing methods in the diagnosis of congenital central hypoventilation syndrome and mosaic carriers. Diagn Mol Pathol. 2010;19:224-31. [ Links ]

33. Fleming P.J., Cade D., Bryan M.H., Bryan A.C. Congenital central hypoventilation and sleep state. Pediatrics. 1980;66:425-8. [ Links ]

34. Cornwell A.C., Pollack M.A., Kravath R.E., Llena J., Nathenson G., Weitzman E.D. Sleep apnea studies in an infant with congenital primary hypoventilation (Ondine's curse). Int J Neurosci. 1981;13:155-62. [ Links ]

35. Carroll M.S., Patwari P.P., Kenny A.S., Brogadir C.D., Stewart T.M., Weese-Mayer D.E. Residual chemosensitivity to ventilatory challenges in genotyped congenital central hypoventilation syndrome. J Appl Physiol (1985). 2014;116:439-50. [ Links ]

36. Vanderlaan M., Holbrook C.R., Wang M., Tuell A., Gozal D. Epidemiologic survey of 196 patients with congenital central hypoventilation syndrome. Pediatr Pulmonol. 2004;37:217-29. [ Links ]

37. Chang Y.L., Meerstadt P.W. Congenital central alveolar hypoventilation syndrome (Ondine's Curse): effectiveness of early home ventilation for normal development. Postgrad Med J. 1991;67:471-3. [ Links ]

38. Kam K., Bjornson C., Mitchell I. Congenital central hypoventilation syndrome; safety of early transition to non-invasive ventilation. Pediatr Pulmonol.. 2014;49:410-3. [ Links ]

39. Olson T.S., Woodson G.E., Heldt G.P. Upper airway function in Ondine's curse. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1992;118:310-2. [ Links ]

40. Villa M.P., Dotta A., Castello D., Piro S., Pagani J., Palamides S., et al. Bi-level positive airway pressure (BiPAP) ventilation in an infant with central hypoventilation syndrome. Pediatr Pulmonol. 1997;24:66-9. [ Links ]

41. Nielson D.W., Black P.G. Mask ventilation in congenital central alveolar hypoventilation syndrome. Pediatr Pulmonol. 1990;9:44-5. [ Links ]

42. Hartmann H., Jawad M.H., Noyes J., Samuels M.P., Southall D.P. Negative extrathoracic pressure ventilation in central hypoventilation syndrome. Arch Dis Child. 1994;70:418-23. [ Links ]

43. Ali A., Flageole H. Diaphragmatic pacing for the treatment of congenital central alveolar hypoventilation syndrome. J Pediatr Surg. 2008;43:792-6. [ Links ]

44. Weese-Mayer D.E., Hunt C.E., Brouillette R.T., Silvestri J.M. Diaphragm pacing in infants and children. J Pediatr. 1992;120:1-8. [ Links ]

45. Coleman M., Boros S.J., Huseby T.L., Brennom W.S. Congenital central hypoventilation syndrome. A report of successful experience with bilateral diaphragmatic pacing. Arch Dis Child. 1980;55:901-3. [ Links ]

46. Marcus C.L., Jansen M.T., Poulsen M.K., Keens S.E., Nield T.A., Lipsker L.E., et al. Medical and psychosocial outcome of children with congenital central hypoventilation syndrome. J Pediatr. 1991;119:888-95. [ Links ]

47. Zelko F.A., Nelson M.N., Leurgans S.E., Berry-Kravis E.M., Weese-Mayer D.E. Congenital central hypoventilation syndrome: neurocognitive functioning in school age children. Pediatr Pulmonol. 2010;45:92-8. [ Links ]

48. Chen M.L., Turkel S.B., Jacobson J.R., Keens T.G. Alcohol use in congenital central hypoventilation syndrome. Pediatr Pulmonol. 2006;41:283-5. [ Links ]

49. Silvestri J.M., Chen M.L., Weese-Mayer D.E., McQuitty J.M., Carveth H.J., Nielson D.W., et al. Idiopathic congenital central hypoventilation syndrome: the next generation. Am J Med Genet. 2002;112:46-50. [ Links ]

50. Oren J., Kelly D.H., Shannon D.C. Long-term follow-up of children with congenital central hypoventilation syndrome. Pediatrics. 1987;80:375-80. [ Links ]

51. Gronli J.O., Santucci B.A., Leurgans S.E., Berry-Kravis E.M., Weese-Mayer D.E. Congenital central hypoventilation syndrome: PHOX2B genotype determines risk for sudden death. Pediatr Pulmonol. 2008;43:77-86. [ Links ]

52. Weese-Mayer D.E., Silvestri J.M., Menzies L.J., Morrow-Kenny A.S., Hunt C.E., Hauptman S.A. Congenital central hypoventilation syndrome: diagnosis, management, and long-term outcome in thirty-two children. J Pediatr. 1992;120:381-7. [ Links ]

53. Liess B.D., Dost J.S., Templer J.W., Tobias J.D. Congenital central alveolar hypoventilation syndrome (Ondine's curse) with survival into adulthood. Clin Pediatr (Phila). 2008;47:941-6. [ Links ]

Recibido: 31 de Marzo de 2015; Aprobado: 02 de Julio de 2015

*Autor para correspondencia: Correo electrónico: jlcarrillo14@hotmail.com (J.L. Carrillo-Alduenda).

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License