Introducción

El síndrome de Rett (SR) es un trastorno del neurodesarrollo con modelo de herencia ligada al cromosoma X, que afecta casi exclusivamente al sexo femenino. La frecuencia estimada es de 1/10,000 recién nacidos vivos y la mayoría de los casos son esporádicos, causados por mutaciones de novo. Este síndrome fue descrito por el médico Andreas Rett en la década de 1960, y en 1999 se descubrió que ciertas variantes patogénicas en MECP2 se asociaban a este síndrome¹,². El gen MECP2 codifica para la proteína de unión a CpG metilada (MeCP2), que participa activamente en el desarrollo y la diferenciación neuronales³.

El SR es la causa más frecuente de discapacidad intelectual en el sexo femenino en todo el mundo. Aunque previamente se englobó dentro del espectro autista, hoy se reconocen claras diferencias. Si bien se presentan comportamientos similares a los del espectro autista, como conducta social anormal y falta de contacto visual durante la fase de regresión, después de este estadio y al aumentar la edad los pacientes con SR son más sociables y presentan mayor interacción visual⁴,⁵.

En el abordaje inicial de las pacientes de sexo femenino con sospecha de espectro autista es indispensable realizar en paralelo el diagnóstico clínico para SR, de acuerdo con los criterios establecidos por Neul et al⁶. Se clasifica en típico y atípico de la siguiente manera:

En el curso de la condición se definen cuatro estadios:

En el estadio I se pueden observar hipotonía, retraso en el desarrollo motor, pérdida del contacto visual, retorcimiento de las manos y episodios de respiración apnéustica e hiperventilación⁶,⁷. El estadio II se presenta con un deterioro neurológico rápido; este estadio puede durar semanas o meses, y se caracteriza por cambios en el comportamiento, como pérdida de interacción social y de habilidades comunicativas, pérdida de lenguaje, y comienzan los movimientos estereotípicos de las manos (retorcerlas, aplaudir, lavarse o movimientos de la mano a la boca). Los pacientes también pueden tener anomalías de la respiración, crisis convulsivas y trastornos del sueño. En el estadio III puede haber una leve mejoría en el comportamiento y en las habilidades de comunicación; sin embargo, el deterioro mental y los movimientos estereotípicos de las manos continúan. Se pueden agregar rigidez, bruxismo y movimientos involuntarios de la lengua, crisis convulsivas y dificultad para la alimentación. En el estadio IV, la frecuencia de las crisis convulsivas puede disminuir, mientras que los problemas motores aumentan, incluidos la hipertonía, la distonía y la rigidez, e incluso algunos pacientes dejan de caminar⁶,⁷.

Dentro del abordaje inicial en un paciente con sospecha de SR, los diagnósticos diferenciales que se deben considerar son el síndrome de Angelman, la encefalopatía epiléptica infantil temprana y la variante congénita de SR⁸.

Las variantes patogénicas del gen MECP2 causan hasta el 95% de los casos de SR típico⁹. La confirmación diagnóstica de SR se realiza mediante la secuenciación del gen y el análisis de deleciones o duplicaciones. Sin embargo, no se han identificado mutaciones del gen MECP2 mediante secuenciación en el 3-5% de los pacientes que cumplen con los criterios de diagnóstico clínico de SR típico y en el 50-70% de los casos atípicos¹⁰.

El objetivo del presente reporte es describir dos casos de SR, uno de ellos con una variante en MECP2 no descrita previamente, y realizar una revisión de la literatura para el diagnóstico del SR.

Casos clínicos

Caso 1

Acude a la consulta un paciente de sexo femenino de 5 años, referida por neurología pediátrica, con microcefalia y regresión del desarrollo psicomotor a partir de los 3 años de edad. La paciente es producto de la segunda gesta de progenitores no consanguíneos, sin antecedentes heredofamiliares de relevancia. La madre refirió cursar un embarazo normoevolutivo. La paciente nació a las 38 semanas de gestación por vía cesárea iterativa, sin complicaciones perinatales y somatometría dentro de parámetros normales.

En la exploración física se encontraron los signos vitales dentro de los parámetros normales, con peso de 10.8 kg (5.1 desviaciones estándar [DE] por debajo de la media para su sexo y edad en la población mexicana), talla de 104 cm (en el percentil 20) y perímetro cefálico de 47 cm (3.1 DE por debajo de la media). La paciente cursaba con ataxia troncal, bruxismo y movimientos estereotipados de manos y boca. Se diagnosticó clínicamente SR típico con datos correspondientes al estadio III, ya que había presentado un periodo de regresión seguido por un periodo de estabilización y cumplía todos los criterios mayores¹⁰. Se inició un abordaje diagnóstico integral. El electroencefalograma mostró un foco irritativo de puntas y ondas agudas localizado sobre la región hemisférica izquierda de predominio frontal. En la resonancia magnética cerebral se observó un incremento en la amplitud de la cisterna prepontina y prebulbar, hipoplasia del cuerpo calloso y el resto de las estructuras del encéfalo normales para la edad de la paciente.

De acuerdo con el diagnóstico clínico de SR, se solicitó la secuenciación del gen MECP2. Tras la obtención del consentimiento de los padres, se extrajo ADN de sangre periférica, se realizó la amplificación de los exones 3 y 4 de MECP2 por reacción en cadena de la polimerasa y se llevó a cabo una secuenciación automatizada directa (tipo Sanger con Big Dye Terminator Cycle sequencing kit). Se realizó la secuenciación de los exones 3 y 4 debido a que la mayoría de las variantes patogénicas se encuentran en estos exones¹¹.

El análisis bioinformático se hizo con el programa BioEdit, lo que permitió identificar una variante en estado heterocigoto c.606delC (p.Thr203Argfs*7) (Fig. 1) que no ha sido reportada en las bases de datos de variantes del genoma humano (ClinVar, HGVD, HGMD, LOVD).

Figura 1 Electroferograma parcial correspondiente al exón 4 del gen MECP2. 

Discusión

El SR se origina principalmente por mutaciones de pérdida de función en el gen MECP2, el cual codifica para la proteína MeCP2. Esta proteína de expresión pleiotrópica se encuentra altamente expresada en diferentes áreas del cerebro¹³, con función de activador y represor transcripcional, así como de regulación postranscripcional de genes relacionados con la actividad sináptica⁷,¹⁴. Se ha postulado que MeCP2 también contribuye al destino celular en la especificación y la migración neuronales durante el desarrollo cerebral, tanto en el periodo embrionario como en el posnatal¹⁵. El mecanismo neuropatológico que lleva a la regresión del neurodesarrollo aún no se comprende del todo. Sin embargo, se postula que la regresión no resulta de la neurodegeneración, sino que surge de una función neuronal alterada¹⁶.

El cuadro clínico asociado al SR se define por los criterios consensados por Neul et al⁶. La confirmación diagnóstica se realiza mediante secuenciación del gen MECP2. Sin embargo, esta metodología detecta del 90-95% de los casos de SR típico, mientras que el análisis de deleciones o duplicaciones detecta únicamente del 5-10%⁹. Por otro lado, no es posible identificar mutaciones en el gen MECP2 en el 3-5% de los pacientes que cumplen con los criterios clínicos diagnósticos de SR típico y en el 50-70% de los casos de SR atípico¹⁰. Se han reportado más de 900 variantes en el gen MECP2¹¹, pero existen ocho hotspots (p.Arg106Trp, p.Arg133Cys, p.Thr158Met, p.Arg168*, p.Arg255, p.Arg270, p.Arg294, y p.Arg306Cys) que constituyen más del 60% de los casos documentados¹⁰,¹⁷. En el 5% de los pacientes con SR no se logra identificar variantes patogénicas en MECP2, por lo que se han propuesto otros mecanismos moleculares causados por variantes patogénicas en WDR45, CTNNB1, CDKL5 y FOXG1¹⁷,¹⁸. Asimismo, se han encontrado variantes en múltiples genes causantes de un síndrome similar al SR: STXBP1, TCF4, SCN2A, MEF2C y SHANK3, entre otros¹⁹.

La variante encontrada en el primer caso descrito, c.606delC (p.Thr203Argfs*7), no ha sido reportada previamente en bases de datos de variantes del genoma humano (ClinVar, HGVD, HGMD, LOVD). De acuerdo con los lineamientos establecidos por el American College of Medical Genetics and Genomics, se clasifica como una variante patogénica con un grado de evidencia muy sólido (PVS1), ya que se trata de una variante nula en el gen cuya pérdida de función resultante es un mecanismo conocido del SR²⁰. El análisis predice que esta variante impide la síntesis de la proteína MeCP2 a partir de los dominios de represión transcripcional y de señal de localización nuclear. La presencia de esta variante del gen MECP2 en estado heterocigoto más el curso clínico de la paciente se consideran como evidencia suficiente para establecer el diagnóstico de SR.

La heterogeneidad clínica y genética del espectro de SR supone un reto diagnóstico. En la actualidad, con las nuevas técnicas de secuenciación y de bioinformática, más pacientes pueden contar con un diagnóstico genético certero, lo cual es primordial para un adecuado asesoramiento genético, opciones de tratamiento y perspectiva a futuro de los pacientes¹⁹.

Debido a que el 99.5% de los casos de SR son casos simplex, en los cuales existe una variante patogénica de novo en el caso índice, el riesgo de recurrencia para progenitores sanos es muy similar al de la población general, a pesar de que se han reportado muy pocos casos en la literatura de mosaicismo germinal²¹.

En cuanto a una relación genotipo-fenotipo, ha sido inconsistente y se postula que podría deberse al patrón de inactivación del cromosoma X. Pocas variantes patogénicas cuentan con una relación genotipo-fenotipo bien definida²², por lo que se ha propuesto que todos los pacientes con fenotipo de SR o similar a SR sean englobados en un espectro con heterogeneidad genética¹⁹.

Resulta primordial considerar una etiología genética en los pacientes con trastornos del neurodesarrollo, e incluso con trastornos del espectro autista²³. Para los profesionales de la salud que evalúan pacientes con compromiso del neurodesarrollo podría ser relativamente sencillo sospechar el diagnóstico de SR. Sin embargo, el SR atípico puede suponer un desafío. Es importante confirmar la variante patogénica para brindar un asesoramiento genético integral, que comprende exponer la evolución natural de la patología y el pronóstico, e informar a los progenitores sobre los riesgos reproductivos, para que ellos puedan tomar una decisión informada relacionada con su futuro reproductivo y el manejo integral del paciente.

Los individuos con diagnóstico de SR requieren un seguimiento interdisciplinario por subespecialidades pediátricas como neurología, gastroenterología, neumología, cardiología, medicina física y rehabilitación, paidopsiquiatría y terapia familiar psicológica con evaluaciones periódicas. El objetivo primario del manejo longitudinal es disminuir el impacto de las complicaciones y del compromiso neuromuscular secundario, siempre en busca del máximo beneficio y la mejor calidad de vida de estos pacientes y sus familias.