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Introducción
El SARS-CoV-2 es el agente etiológico responsable de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) originada en la provincia de Wuhan, China. La enfermedad presenta un amplio espectro de presentación clínica, que va desde la forma asintomática hasta una infección crítica,1 al día de hoy representa una de las mayores crisis sanitarias de la década.
Hasta el momento, se han identificado al menos 55 efectos a largo plazo, incluidos signos, síntomas, parámetros de laboratorio e imagen (Tabla 1); a pesar del exhaustivo trabajo realizado por la comunidad científica, los efectos duraderos de la enfermedad aún no se han logrado dilucidar completamente.2,3
Tabla 1: Principales síntomas post-COVID reportados de acuerdo a los diferentes sistemas.
| Hematológico | |
|---|---|
| Aumento del riesgo de eventos tromboembólicos | |
| Embolia pulmonar, trombo ventricular izquierdo, oclusión de la arteria central de la retina, trombosis de fístula de diálisis arteriovenosa e ictus isquémico | |
| Síntomas | |
| Musculoesqueléticos | Respiratorios |
| Dolor articular | Disnea |
| Dolor muscular | Tos |
| Cardiovasculares | Psicológicos/psiquiátricos |
| Dolor de pecho | Depresión |
| Opresión del pecho | Ansiedad |
| Palpitaciones | Trastorno de estrés postraumático |
| Generales | Oído, nariz y garganta |
| Fatiga | Tinnitus |
| Fiebre | Dolor de oído |
| Dolor | Garganta seca |
| Neurológicos | Pérdida del olfato o anosmia |
| Deterioro cognitivo | Pérdida del sabor o ageusia |
| Niebla mental | Endocrinos |
| Pérdida de concentración | Desarrollo de novo o empeoramiento del control de diabetes mellitus, tiroiditis subaguda y desmineralización ósea |
| Pérdida de memoria | Dermatológicos |
| Dolor de cabeza | Exantema viral |
| Dificultad para dormir | Alopecia |
| Neuropatía periférica (hormigueo y entumecimiento) | |
| Mareo | |
| Delirium (en pacientes adultos mayores) | |
| Dificultad para concentrarse | |
| Gastrointestinales | |
| Dolor abdominal | |
| Náusea | |
| Diarrea | |
| Anorexia y reducción de apetito | |
La presente revisión tiene como objetivo describir la información más reciente sobre los efectos a largo plazo de la COVID-19; a su vez, nos ayudará a comprender las manifestaciones postagudas que impactan sobre la salud de los pacientes recuperados, debido a que es de vital importancia para brindar una adecuada atención basada en evidencia.
Definición
El término COVID prolongado (Long COVID) fue el primero utilizado por los pacientes para hacer referencia a los síntomas postinfección, donde hubo varios tipos de evidencia para demostrar un curso de enfermedad más larga y compleja que la presentada en los informes iniciales en Wuhan.4,5
Los investigadores han propuesto el término “síndrome de COVID postagudo” como el conjunto de signos y síntomas con una duración de tres semanas después del inicio de las manifestaciones para la etapa postaguda y “COVID crónico” a los que persisten más allá de las 12 semanas.6 Si tomamos en cuenta la evolución clínica de la infección y la capacidad replicativa del SARS-CoV-2, ésta sería una definición que puede aplicarse en la práctica clínica.7
El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) considera que los términos “crónico” o “persistente” no son apropiados y se prefiere el uso de “síndrome” porque refleja el “funcionamiento conjunto” del multisistema, por lo que propone las siguientes definiciones:8
COVID-19 agudo: signos y síntomas de COVID-19 hasta por cuatro semanas.
COVID-19 sintomático en curso: signos y síntomas de COVID-19 de cuatro a 12 semanas.
Síndrome post-COVID-19: signos y síntomas que se desarrollan durante o después de una infección compatible con COVID-19, que persisten más allá de 12 semanas y no se explican mediante un diagnóstico alternativo.
En la presente revisión, con base en las publicaciones recientes, proponemos las siguientes definiciones (Figura 1):
Figura 1: Progresión de la infección aguda de SARS-CoV-2 al síndrome post-COVID, la figura muestra las diversas formas de progresión de la infección aguda por SARS-CoV-2 a las categorías propuestas de COVID-19 postaguda y síndrome post-COVID, cada una con los síntomas reportados.(7),(8),(13),(29),(31),(37),(47)-(49)
Fase aguda de COVID-19: signos y síntomas de COVID-19 por dos semanas, desde la fecha de inicio de síntomas hasta cuatro semanas en casos moderados-severos.
Fase postaguda COVID-19: signos y síntomas que se extienden más de cuatro semanas y hasta las 12 semanas del inicio de los síntomas.
Síndrome post-COVID-19: signos y síntomas que se extienden más allá de las 12 semanas del inicio de los síntomas.
Epidemiología
La base de datos COVID-19 Research Project Tracker, desarrollado por el UKCDR & GloPID-R,9 menciona que hasta el momento existen 72 proyectos de investigación en curso sobre los efectos a largo plazo de la COVID-19.
Tenforde demostró que 35% de 274 pacientes sintomáticos no hospitalizados no regresaron a su estado de salud inicial, y los síntomas con mayor persistencia fueron la tos (43%), fatiga (35%) y disnea (29%); la edad avanzada y la presencia de múltiples comorbilidades se asociaron con enfermedad prolongada10 (Tabla 2).
Tabla 2: Hallazgos de los estudios principales alrededor del mundo.
| Estudios de prevalencia de síntomas en COVID-19 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Lugar | México, Puebla (%) | Reino Unido (%) | Wuhan, China (%) | EUA (%) | Italia (%) |
| Número de participantes | 50 | 1,077 | 1,733 | 292 | 143 |
| Características iniciales | |||||
| Edad | 58 ± 13 años | 47 años (IQR 0-65 años) | 42.5 años (IQR 31-54 años) | 56.5 años (19-84 años) | |
| Sexo (%) | |||||
| Masculino | 70 | 64.3 | 52 | ||
| Femenino | 30 | 35.7 | 48 | ||
| Tiempo de seguimiento | 30 y 60 días del inicio de los síntomas | Entre 2 y 7 meses del inicio de los síntomas | 175-199 días | 14-21 días posteriores a RT-PCR positiva | 60,3 días (DE, 13,6) posterior a la aparición de síntomas |
| Características de COVID agudo | |||||
| Neumonía | 56 | 72.7 | |||
| Requerimiento de oxígeno | 35.1 | 68 | 53.8 | ||
| CIPAP o BIPAP | 40 | 17.2 | 6 | 14.7 | |
| Ventilación mecánica invasiva | 26.7 | 1 | 4.9 | ||
| Comorbilidades | 55.9 | ||||
| 1 Comorbilidad | 84 | 20.6 | 21.0 | ||
| ≥ 2 Comorbilidades | 50.1 | 30.6 | |||
| Síntomas persistentes | 84 | 92.6 | 76 | 35.0 | 82.0 |
| Fatiga | 16 | 96.0 | 63 | 71.0 | 53.1 |
| Cansancio o debilidad | 84 | ||||
| Disnea | 50 | 94.0 | 29.0 | 43.4 | |
| Dolor articular | 50 | 9 | 27.3 | ||
| Opresión torácica | 40 | 5 | 21.7 | ||
| Tos | 60 | 61.0 | 18.0 | ||
| Anosmia | 40 | 11 | 17.5 | ||
| Disgeusia | 42 | 7 | |||
| Cefalea | 75 | 2 | 61.0 | 10.0 | |
| Expectoración | 52 | 8.0 | |||
| Anorexia | 50 | 8 | 5.0 | ||
| Odinofagia | 25 | 4 | |||
| Diarrea | 10 | 5 | 2.0 | ||
| Diaforesis | 10 | ||||
| Ansiedad o depresión | 95.7 | 23 | |||
| Estrés postraumático | 95.6 | ||||
| Dificultad para dormir | 26 | ||||
| Erupción cutánea | 3 | ||||
| Alopecia | 22 | ||||
| Palpitaciones | 9 | ||||
| Disfunción cognitiva | |||||
| Malestar postesfuerzo | |||||
En Reino Unido, el PHOSP-COVID STUDY, un estudio de cohorte longitudinal multicéntrica con 1,077 pacientes, reportó que sólo 28.8% de los pacientes se sintieron completamente recuperados, 20% tenía una nueva discapacidad y 19% experimentó un cambio de ocupación relacionado con la salud. Además, se identificaron factores asociados al desarrollo de síntomas persistentes: sexo femenino, edad entre 50-59 años, etnia blanca, la presencia de dos o más comorbilidades y una enfermedad aguda más grave.11-13
En el mismo sentido, una cohorte en China con 1,733 pacientes mostró que después de seis meses del alta hospitalaria, 76% de los pacientes desarrollaron síntomas post-COVID-19, los más frecuentes fueron: fatiga (63%), insomnio (26%), alopecia (22%), anosmia (11%), ageusia (9%) y dificultad en la movilidad (7%).14
En México los estudios son limitados; sin embargo, los resultados son similares a los publicados en la literatura internacional. Un estudio descriptivo observacional realizado en el estado de Puebla con 50 pacientes, determinó que 84% presentó síntomas persistentes como fatiga (84%), cansancio y debilidad (84%), opresión torácica (80%) y tos (60%).15 Otro estudio de casos y controles llevado a cabo en el estado de Zacatecas con 219 pacientes encontró que existe un riesgo relativo de dos a 33 veces más elevado para desarrollar síntomas persistentes como disnea, náusea y anosmia.16
En general los síntomas parecen ser más frecuentes en pacientes con una enfermedad inicial grave, no obstante, también se han observado en personas con una infección leve, que no requirieron hospitalización e incluso en adultos jóvenes y niños sin enfermedades crónicas preexistentes.17
Fisiopatología
Los probables mecanismos fisiopatológicos que explican el desarrollo de los síntomas a largo plazo son la persistencia viral, alteraciones inmunológicas e inflamación, secuelas esperadas de una enfermedad crítica y cambios fisiopatológicos específicos de la enfermedad aguda en cada sistema18 (Figura 2).
Figura 2: Mecanismos fisiopatológicos para el desarrollo de síntomas post-COVID. 1. La persistencia viral encontrada en las pruebas PCR indican replicación viral lo que puede generar una respuesta inflamatoria persistente propiciando el desarrollo de síntomas. 2. Se ha encontrado niveles elevados de citocinas inflamatorias y angiogénicas, originando potencialmente síntomas post-COVID. 3. Los cambios fisiopatológicos por COVID-19 causan alteraciones estructurales que pueden originar síntomas post-COVID específicos de cada sistema y persistencia de la respuesta inflamatoria. 4. COVID-19 severo como enfermedad inicial implica el uso de medidas de soporte invasiva, lo que puede llegar a desarrollar PICS, con persistencia de síntomas más allá de la enfermedad crítica.15,18-20
Algunas personas siguen siendo positivas a la PCR del SARS-CoV-2 mediante frotis nasofaríngeos semanas después de la recuperación, también se han encontrado rastros de ARN viral en muestras fecales, esto sugiere una persistencia, replicación y migración del virus. La persistencia del SARS-CoV-2 implica una exposición crónica de superantígenos al hospedero, lo cual conduce a un estado de inflamación sistémica causando alteraciones tisulares locales, diseminadas y con ello síntomas postinfección.19
En el plasma de pacientes con síntomas postagudos, existen niveles elevados de marcadores de inflamación crónica como IL-17A, factor de células madre (SCF), IL-12p70, IL-1, y de reparación endotelial y angiogénesis, como la proteína inflamatoria de macrófagos (MIP-1), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-BB) en comparación con los controles sanos.20
Si la enfermedad inicial es severa, es posible que se desarrolle el síndrome postcuidados intensivos, definido como el desarrollo de deficiencias o el agravamiento de las mismas, lo cual empeora el estado de salud física, cognitiva o mental después de una enfermedad crítica y que persiste más allá de la hospitalización por cuidados agudos.18,21
Finalmente, el SARS-CoV-2 utiliza como receptor de entrada a la enzima convertidora de angiotensina-2 (ECA-2), expresada en el epitelio respiratorio, cardiovascular, gastrointestinal, urogenital y sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP),22 lo que lo convierte en el principal mecanismo de lesión en los sistemas.
Pulmonar
Los pacientes con una enfermedad inicial severa tienen mayor riesgo de complicaciones pulmonares a largo plazo, las cuales incluyen deterioro persistente de la difusión y anomalías pulmonares radiográficas como fibrosis pulmonar.14 Hasta 30-50% de los sobrevivientes de COVID-19 experimentan disnea y tos persistentes durante dos a tres meses.23
Los hallazgos histopatológicos muestran un engrosamiento de la pared alveolar, infiltración de células mononucleares, macrófagos y endotelitis en los espacios aéreos.24 Se cree que el desarrollo de fibrosis pulmonar acelerada después de la resolución de la infección activa es por citocinas como la IL-6 y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B).18 También se produce un edema pulmonar que llena los espacios alveolares con la formación de membranas hialinas, compatible con el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Es posible ver este edema e infiltrado en estudios de imagen como opacidades en vidrio despulido.14
Gastrointestinal
Los síntomas gastrointestinales post-COVID como anorexia, náuseas, reflujo gastroesofágico y diarrea se deben a la infiltración de la lámina propia de células plasmáticas y linfocitos, lo que genera edema en el estómago, duodeno y recto, aumento de los niveles de calprotectina fecal, niveles fecales altos de IL-8 y bajos de IL-10, y disbiosis.25 También hay expresión elevada de la ECA-2 en tejido hepático y vías biliares, lo que causa elevación de enzimas hepáticas, hipoalbuminemia e hiperbilirrubinemia.26
Neuropsiquiátrico
La expresión de la ECA-2 en las células endoteliales del cerebro permite que el virus dañe directamente la barrera hematoencefálica (BHE), la respuesta inflamatoria también puede causar cambios en la función de dicha barrera, además, el SARS-CoV-2 puede entrar en el cerebro por transferencia transináptica por los canales del nervio óptico y olfatorio.27
Recientemente se ha propuesto que las células inmunitarias pueden funcionar como un “caballo de Troya”, para que así el virus pueda atravesar la BHE, dado que los monocitos, células dendríticas y granulocitos expresan en gran medida la ECA-2, por lo que el virus puede ingresar a su citoplasma y migrar a otras ubicaciones como el SNC; esto podría explicar la aparición de secuelas neurológicas a largo plazo27,28 que, al menos, 23% de los pacientes reportan, tales como ansiedad, depresión y dificultad para dormir hasta por seis meses.14
Fatiga
Su prevalencia fue de 52.3% de los pacientes de un total de 128 a las 10 semanas después del inicio de síntomas de la enfermedad aguda, independientemente de la gravedad de la enfermedad inicial.28
El daño a las neuronas sensoriales olfativas provoca una reducción del flujo de salida de líquido cefalorraquídeo a través de la placa cribiforme,29,30 causando una congestión del sistema linfático, el cual promueve la eliminación de metabolitos del SNC, facilita la distribución de glucosa, lípidos, aminoácidos, factores de crecimiento y neuromoduladores.31
Sistema olfativo
Con la COVID-19, en el epitelio olfatorio, los leucocitos infiltrantes secretan una variedad de citocinas proinflamatorias que pueden afectar las neuronas receptoras olfativas y el nicho de las células madre, alterando tanto las respuestas odoríferas como la capacidad de regeneración.32
En un estudio de seguimiento se evaluó la función olfativa mediante Sniffin Sticks, incluyendo el umbral olfativo. La discriminación e identificación de distintos odorantes se observó que a los dos meses posteriores al inicio de la sintomatología, 27 de 30 personas tuvieron mejoría en el umbral de detección de olores, pero no hubo una mejoría significativa en la capacidad para identificarlos.33
Dermatológico
Los reportes de lesiones dermatológicas en diferentes grupos de edad, principalmente en niños de quienes se pensaba que eran asintomáticos a la enfermedad, son cada vez más comunes. Las dermatosis reportadas incluyen: lesiones similares a la varicela y sabañones, causados por una lesión viral directa por la expresión de ACE-2 en queratinocitos, glándulas ecrinas y el endotelio, el exantema morbiliforme secundario a vasculitis linfocítica en respuesta a las partículas virales en capilares de la piel y lesiones vasculares como livedo reticularis, púrpura retiforme y lesiones necróticas ocasionadas por el daño a los capilares de la piel. Aunque no se ha comprobado, se cree que el SARS-CoV-2 ocasiona activación de basófilos y mastocitos provocando urticaria.34
Además, el folículo piloso responde a la infección y eventos estresantes con efluvio anágeno distrófico o efluvio telógeno, dependiendo de su intensidad, causando alopecia que se presenta tres meses después de la infección con una duración aproximada de seis meses.35,36
Cardiovascular
Los virus causan inflamación pericárdica por mecanismos citotóxicos directos o inmunomediados, desarrollando pericarditis, derrame pericárdico y taponamiento, aunque el mecanismo exacto aún no se ha descrito,37 se ha logrado aislar el SARS-CoV-2 en líquido pericárdico de pacientes infectados.38
A su vez, en el sistema cardiovascular, los niveles elevados de ECA-2 permiten la invasión viral directa, asimismo, la respuesta inmunológica y citocinas causan una inflamación del músculo cardiaco, interfiriendo con el sistema de conducción y con la capacidad de bombeo del corazón, lo que da lugar a arritmias y paro cardiaco.39
Reproductivo femenino
La infección por SARS-CoV-2 representa una gran amenaza para las mujeres embarazadas y los fetos, debido a que causa partos prematuros, sufrimiento fetal, ruptura prematura de membranas y cesárea.40 La ECA-2 se expresa en el ovario induciendo la secreción de esteroides, el desarrollo de folículos y maduración de ovocitos, contribuyendo a la atresia folicular y a la progresión del cuerpo lúteo, por lo tanto, el ovario y el ovocito podrían ser objetivos potenciales del SARS-CoV-2. La arquitectura del tejido se modifica con cada renovación del ciclo menstrual, las consecuencias de la infección por SARS-CoV-2 podrían reiniciarse de un ciclo a otro, como lo son los trastornos menstruales y problemas en la fertilidad.41
Reproductivo masculino
En un estudio reciente se analizó el semen de nueve pacientes hospitalizados con COVID-19 y se encontró que 39.1% cumplían con criterios de oligozoospermia.42 La expresión de la ECA-2 y TMPRSS2 en espermatogonias, células de Leydig y células de Sertoli hacen posible que el SARS-CoV-2 invada los testículos. El deterioro de las células interfiere con la liberación de testosterona y aumento de LH, alterando la producción de esperma. Las citocinas proinflamatorias liberadas inducen una respuesta inflamatoria local causando orquitis e inflamación sistémica,43,44 causando fiebre persistente que afecta a los espermatozoides en su morfología, motilidad y ADN.45 Un estudio reportó niveles de testosterona normales, disminución de la relación Testosterona/LH, disminución de la relación FSH/LH, sin embargo, no se ha demostrado causalidad.43
Hematológico
A 163 pacientes hospitalizados por COVID-19 se dio seguimiento posterior al alta y la incidencia acumulada de trombosis fue de 2.5% a los 30 días, incluyendo embolia pulmonar segmentaria, trombo intracardiaco, fístula arteriovenosa trombosada e ictus isquémico, la mediana de duración de estos eventos es de 23 días después del alta.46
La endotelitis por COVID-19 podría explicar la alteración de la microcirculación en diferentes lechos vasculares y sus secuelas clínicas en pacientes con COVID-19. Durante la activación inflamatoria o la apoptosis, las células endoteliales se vuelven procoagulantes y liberan microvesículas que pueden afectar la función de células diana.47,48
En el pulmón se producen áreas vasculares de microinfartos de 3-5 mm, lo que afecta de forma directa a la perfusión, comprometiendo a todos los órganos del cuerpo.49
Musculoesquelético
La expresión de la ECA-2 en las células del sistema nervioso periférico (SNP) y músculo liso, así como la TMPRSS2 en las células del músculo esquelético y la membrana sinovial, permiten la entrada del SARS-CoV-2, una vez infectadas, hay replicación viral, muerte celular, respuesta inmune alterada y liberación de citocinas proinflamatorias que inducen proteólisis de las fibras musculares, evitan su proliferación y diferenciación mientras aumentan la proliferación de fibroblastos musculares, provocando debilidad muscular y atrofia, también inducen la liberación de prostaglandina E2, mediador álgico conocido que actúa sobre los receptores periféricos causando mialgias y artralgias.50-53
Sistema endocrino
La lesión pancreática en la COVID-19 es causada por daño viral directo por la expresión de ECA-2 y TMPRSS2, inflamación sistémica y local, y toxicidad por fármacos.54 En la lesión del páncreas exocrino hay aumento en los niveles de amilasa y/o lipasa en 1-2 y 17% de los pacientes no graves y graves, respectivamente.55
El tropismo viral hacia las células β-pancreáticas, secundario a la expresión de otros receptores de entrada como el receptor 1 de transferrina (TFRC) y la neuropilina-1 (NRP1), ocasiona lipomatosis, fibrosis y autolisis, lo que explica el desarrollo de trastornos hiperglucémicos y diabetes en pacientes con COVID-19.56
Conclusiones
Los síntomas postagudos de la COVID-19 se han reportado cada vez más conforme avanza la pandemia. En esta revisión de la literatura existente, hemos propuesto una definición en el tiempo de los síntomas, su fisiopatología general y efectos sistémicos. Actualmente, se desconoce el espectro completo de duración y gravedad del COVID-19 postagudo. Es necesario que las próximas investigaciones permitan caracterizarlos en tiempo e identificar sus manifestaciones clínicas, serología e imagen, permitiéndonos una mejor comprensión de la enfermedad y buscar tratamientos de manera oportuna.
Se espera que muchos pacientes con COVID-19 prolongado se recuperen sin ayuda de un médico especialista; sin embargo, el médico de primer contacto tendrá que estar capacitado para reconocer, documentar, investigar y controlar los síntomas, incluyendo los de nueva aparición y dar seguimiento a las secuelas graves de la enfermedad. El sistema sanitario y hospitales tendrán que considerar capacitar a los trabajadores de la salud para el manejo integral del paciente post-COVID, desarrollando estrategias de atención o incluso clínicas específicas para su manejo, jugando un papel importante el Área de Rehabilitación.
