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Introducción
A lo largo de la historia, la visión de la obesidad ha sido dinámica. Antes del siglo XX, el exceso de peso estaba asociado con mejor salud, opulencia y fortaleza; a partir de los años 60, la percepción de la obesidad cambió, vinculándose con problemas de salud.1 Sin embargo, en el ámbito mundial ha incrementado en las últimas décadas. Se ha presentado un aumento de la prevalencia de 72.5% en México, misma tendencia que se ha presentado de manera internacional.2
Cerca de un tercio de aquéllos que ingresan a la Unidad de Terapia Intensiva (UTI) son obesos,3 diversos estudios han mostrado una asociación entre la obesidad y el aumento de la utilización de recursos en la UTI, secundario a mayor estancia y mayores días de ventilación mecánica.4 Debido a la mayor cantidad de tejido adiposo en ellos, tienen factores físicos y fisiológicos que implican cierta atención especial para su manejo y monitorización,3 por lo que debemos considerarlos como una población que amerita especial atención, y con entendimiento de su comportamiento biológico y fisiológico ante las distintas enfermedades que los llevan a un estado crítico.
El estudio Framingham en 1948 expuso que la obesidad se relaciona con múltiples enfermedades cardiovasculares y, por lo tanto, tienen más tiempo viviendo en condiciones de comorbilidad,5 en teoría son susceptibles para desarrollar más alteraciones fisiológicas, y tener menor reserva orgánica para compensar el estrés en una enfermedad crítica.6 No obstante, a pesar de estos factores, no se han logrado demostrar de manera contundente los efectos adversos de la obesidad en enfermos críticos, por el contrario, existen múltiples reportes que sugieren un efecto protector de la obesidad, también llamado, «supervivencia paradójica de la obesidad».
Dicho fenómeno se describió por primera vez en 1999 por el Dr. Fleischmann y colaboradores en pacientes con hemodiálisis.7 Desde entonces, esta paradoja que presenta la obesidad se ha reportado en múltiples estudios: los enfermos críticos con sobrepeso y obesidad presentan menor mortalidad con respecto a los pacientes con peso normal y bajo.8 Algunas investigaciones reportan un patrón de la supervivencia en forma de U, es decir, con un aumento en la mortalidad en aquéllos que se encuentran en los extremos del IMC (< 18.5 y > 40 kg/m2) y con menor mortalidad en quienes presentan sobrepeso y obesidad grado 1 y 2.9,10 Aunque esto se ha reportado en diversos estudios multicéntricos, no se han logrado realizar estudios sistemáticos, con cohortes representativas, y las consecuencias negativas o positivas de la obesidad no pueden ser aplicadas a todos los subgrupos de enfermos críticos. Estas discrepancias entre los estudios reportados pueden ser explicadas por la heterogeneidad que lleva per se alguien en estado crítico; además de no tener 100% claras las causas de este fenómeno.11
Una de las poblaciones en las cuales se tiene mayor reporte de la paradoja de la obesidad, es en sépticos. Existen diversas teorías que tratan de explicar la causalidad de este fenómeno con múltiples hechos biológicos y fisiológicos de la grasa corporal,9 que a continuación mencionaremos:
Presentan mayor actividad del sistema renina-angiotensina, con efecto hemodinámico protector por disminución del requerimiento de mayor reanimación hídrica y vasopresora.9
Los niveles de lipoproteínas y tejido adiposo se unen e inactivan a los lipopolisacáridos u otros productos dañinos bacterianos, y sirven como proveedores de precursores para la síntesis de esteroides adrenales en la enfermedad critica.11
Tienen más reservas energéticas nutricionales, con más sustrato durante el catabolismo.3
Son tratados de manera más agresiva y con mayor precaución, porque los médicos están sensibilizados con la comorbilidad asociada con ellos.12
El tejido adiposo tiene una gran función inmunológica, con un incremento de la producción de Interleucina 10 (IL-10), y con el aumento tanto del factor de necrosis tumoral (TNF) como del receptor soluble a este TNF.9
El rol de las adipocinas como leptina, adiponectina, resistina y visfatina es uno de los más comentados en la literatura. Niveles más altos de adiponectina se relacionan con mayor supervivencia en sépticos.12 La leptina se ha encontrado elevada en enfermedades críticas, por lo que se relaciona con mayor supervivencia,13 quizá por la estabilización de la temperatura corporal, mejoría de la respuesta inmune celular y reducción de su respuesta proinflamatoria.14 Por lo tanto, se piensa que las adipocinas antiinflamatorias modulan de manera favorable la respuesta inflamatoria, y las proinflamatorias crean un estado inflamatorio precondicionado.3
A propósito de este precondicionamiento inmunológico, se sabe que la obesidad per se es un estado inflamatorio crónico; sin embargo, esta inflamación inducida por exceso metabólico es diferente y está fuera de la fisiopatología de la respuesta inflamatoria clásica, que se despierta en el huésped ante el reconocimiento de patógenos.15 La respuesta inflamatoria encontrada en los obesos es de una naturaleza distinta, es constante y de mayor duración.16 Para diferenciar este estado inflamatorio del clásico, se ha propuesto llamar a la inflamación causada por la obesidad como «metainflamación».15,16 En esta «metainflamación», a diferencia de lo ya conocido en el inicio de la inflamación clásica, no se tiene claro, de manera íntegra, cómo el insulto inicia la respuesta o a través de qué vías de señalización se origina dentro de las células especializadas de manera metabólica (adipocitos, hepatocitos o miocitos). Se cree que las células no inmunes tienen sus propios mecanismos de defensa, por lo que son capaces de crear una señalización inflamatoria y responder ante un agente.
Gregor y Hotamisligil propusieron una teoría que explica el origen de la respuesta inflamatoria en la obesidad, en la cual se expone que durante el ciclo alimentación/ayuno se produce una respuesta inflamatoria pulsátil en las células metabólicas, estas señales leves se amplifican con cada exposición a nutrientes, y deterioran las vías metabólicas normales de manera gradual.16 Asimismo, en esta metainflamación, los macrófagos han sido los que por primera vez se identificaron en el tejido adiposo hipertrófico; sin embargo, la evidencia reciente marca un rol relevante de los linfocitos B y T en el tejido graso.15
En la sepsis también actúan procesos proinflamatorios y antiinflamatorios, con alteraciones en la inmunidad innata y adaptativa, donde se ven afectados los linfocitos,17 principalmente en trastornos de su función y diferenciación, aumento de su apoptosis, y una redistribución grave de las subpoblaciones de linfocitos circulantes.18 Se ha reportado en múltiples investigaciones que en presencia de linfopenia se tiene mayor mortalidad, por lo que se debe analizar este efecto al ingreso a la UTI y en días posteriores.19
Al tener clara la participación de la inmunidad adaptativa, tanto en la sepsis como en el sobrepeso y obesidad, nos pareció prudente observar esta relación de supervivencia del fenómeno de la paradoja de obesidad con un marcador disponible en un estudio de rutina, como lo es el número de linfocitos totales. Este marcador ayudaría a prever el curso clínico y pronóstico, y así orientar la toma de decisiones para el manejo adecuado y precoz, así como a abrir campos para la investigación de nuevas terapéuticas basadas en la respuesta inmune de aquéllos con sepsis y choque séptico.
Material y métodos
Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo de cohortes.
El objetivo primario fue determinar la relación del índice de masa corporal con conteo linfocitario y su relación con supervivencia en sépticos. Los objetivos secundarios fueron: establecer la relación de obesidad y conteo linfocitario con los días de estancia hospitalaria, escalas pronósticas de UTI, los niveles de proteína C reactiva (PCR) y procalcitonina (PCT) y con lesión renal aguda (LRA), definiéndose esta última, de acuerdo a lo reportado en las guías KDIGO, 2012.20
Se analizaron los expedientes de los ingresos al Departamento de Medicina Crítica, de agosto de 2012 a 2016, con previo permiso del Comité de Ética del Hospital. Los criterios de inclusión fueron: mayores de 18 años con diagnóstico de sepsis o choque séptico, con o sin foco identificado, que tuvieran el historial completo de las variables requeridas para este estudio. Los criterios de exclusión fueron: pacientes con enfermedades autoinmunes, o con tratamiento inmunosupresor antes o al momento del análisis. De los seleccionados, se obtuvieron los datos del ingreso a la UTI: edad, género, peso, talla, conteo linfocitario, creatinina, APACHE II, SOFA, procalcitonina, PCR, y los datos de seguimiento: creatinina, días de estancia hospitalaria y mortalidad. Se calculó IMC y se clasificó según la OMS; asimismo, se determinó si tenían o no linfopenia de acuerdo a un conteo linfocitario: < 1,200 cels/μL.
El análisis estadístico fue descriptivo para las variables numéricas que incluyeron medidas de tendencia central y dispersión, media o mediana y desviación estándar o rangos intercuartilares (RIQ). Las variables categóricas fueron representadas como frecuencias absolutas y relativas, y probabilidades de riesgo con intervalos de confianza de 95%. Las pruebas de hipótesis para variables lineales fueron t-Student y ANOVA o U de Mann Whitney, y Prueba de Kruskal-Wallis de acuerdo a la distribución de frecuencias y número de grupos comparados; para las variables categóricas χ2 o prueba exacta de Fisher.
En el análisis multivariado, las variables de obesidad y linfopenia fueron incluidas en la construcción de modelos de regresión con la mortalidad como variable dependiente. La fuerza de asociación expresada mediante odds ratios (OR) o hazard ratios (HR) e intervalos de confianza de 95% en ambos casos. El análisis de supervivencia se obtuvo mediante el cálculo de las medianas de supervivencia con las pruebas de riesgos proporcionales de Cox y construcción de curvas de supervivencia por método de Kaplan-Meier.
El rendimiento de las variables generadas y escalas analizadas para discriminar mortalidad fue estudiado con la construcción de curvas de características operativas del receptor (ROC), y las comparaciones de sus áreas bajo la curva (AUC), así como la identificación de puntos de corte con mayor rendimiento. Todas las pruebas de hipótesis tuvieron un error alfa ajustado para una p < 0.05. La paquetería estadística utilizada fue STATA SE 11.0.
Resultados
Fueron 206 sujetos, 41.7% mujeres y 58.3% hombres, con edad 70.4 ± 14.5 años, con un IMC promedio de 25.48 ± 5.99 kg/m2, 18 (8.7%) con peso bajo, 96 (46.6%) normal, 51 (24.8%) con sobrepeso, 41 (19.9%) con obesidad. Con una media de 11.3 días de estancia hospitalaria (DE 11.7), 122 (59.2%) tuvieron linfopenia, con una media del puntaje SOFA de 7.5 (DE 3.9) y de APACHE II 18.9 (DE 6.8), 127 (61.7%) presentaron LRA. La mortalidad global fue de 29.1% en 30 personas.
Asociación entre el IMC y el conteo linfocitario para mortalidad
Al estratificar los grupos de supervivencia de acuerdo a la presencia de linfopenia o conteo linfocitario normal y comparar los niveles de IMC, observamos que el grupo de mayor mortalidad con linfopenia tuvo los menores valores de IMC 21.37 kg/m2 (DE 3.35), p < 0.001 (Tabla 1).
Tabla 1: Índice de masa corporal estratificado de acuerdo a la presencia de mortalidad y linfopenia.
| Supervivientes (n = 146) | Mortalidad (n = 60) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Linfocitos > 1,200 (n = 85) | Linfocitos < 1,200 (n = 65) | Linfocitos > 1,200 (n = 3) | Linfocitos < 1,200 (n = 57) | p* | |
| IMC, media (DE) | 30.26 (5.53) | 23.02 (4.00) | 27.96 (2.64) | 21.37 (3.35) | < 0.001 |
* Estadístico F de ANOVA de un factor.
El análisis de supervivencia reveló que un IMC < 22.5 kg/m2 es un factor de riesgo independiente para mortalidad HR = 2.1 (IC95% 1.24-3.74, p = 0.006) y también la linfopenia HR = 10.3 (3.09-34.7, p < 0.001) (Figura 1).
Factores de riesgo para lesión renal aguda
El análisis multivariado reveló que un puntaje de SOFA ≥ 8 es predictivo para la aparición de LRA OR = 4.154 (IC95% 2.035-8.48, p < 0.001). El índice de masa corporal no tuvo capacidad predictiva para LRA, la linfopenia tuvo tendencia hacia la significancia estadística.
Asociación entre IMC, linfopenia con escalas pronósticas, marcadores de inflamación y estancia hospitalaria
Al estratificar a los pacientes de acuerdo al IMC como mayor y menor a 30 y linfopenia, las escalas de SOFA y APACHE II con mayores puntajes se observaron en el grupo de IMC < 30 kg/m2 y con linfopenia, con SOFA 8.3 (DE 4.1) p = 0.010 y APACHE II 20.1 (DE 6.9) p = 0.002. La procalcitonina tuvo niveles mayores en el grupo de linfopenia sin obesidad versus el resto, con mediana 3.54 (RIQ 0.64-14.7, p = 0.015), la PCR sin diferencias estadísticamente significativas. Los días de estancia fueron mayores en el grupo de obesidad con linfopenia con mediana de 17 (RIQ 9.5-26, p = 0.024) (Tabla 2).
Tabla 2: Escalas pronósticas y marcadores de inflamación estratificados por índice de masa corporal y linfopenia.
| IMC < 30 | IMC > 30 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Linfocitos > 1,200 | Linfocitos < 1,200 | Linfocitos > 1,200 | Linfocitos < 1,200 | p* | |||||
| SOFA, media (DE) | 6.200 | 3.0 | 8.30 | 4.1 | 6.90 | 3.7 | 5.50 | 1.7 | 0.010 |
| APACHE II, media (DE) | 15.900 | 5.3 | 20.10 | 6.9 | 18.60 | 7.5 | 22.00 | 2.9 | 0.002 |
| PCT, md (RIQ), mg/dL | 1.070 | 15-4.4 | 3.53 | 0.64-14.7 | 1.23 | 0.17-7.43 | 0.34 | 0.11-0.82 | 0.015 |
| PCR, md (RIQ), mg/dL | 13.700 | 6.8-28.47 | 13.30 | 7.5-21.7 | 14.60 | 8.5-23.4 | 6.00 | 1.7-15.0 | 0.430 |
| Días en UCI, md (RIQ) | 9.000 | 5-14 | 7.00 | 4-11 | 11.00 | 6-15 | 17.00 | 9.5-26.0 | 0.024 |
* Estadístico F de ANOVA de un factor o prueba de Kruskal-Wallis de acuerdo a la distribución de frecuencias.
Propuesta de corrección de APACHE II para predecir mortalidad con IMC y conteo linfocitario
Las variables IMC, linfocitos y marcadores de inflamación fueron sometidos a modelos de regresión logística binaria para identificar la capacidad predictiva de mortalidad. Una vez que se obtuvieron los coeficientes B de la ecuación, junto con el obtenido del APACHE II en el modelo multivariado, realizamos una corrección para el puntaje de APACHE II integrando las variables de IMC y conteo linfocitario y se genera un nuevo puntaje, el cual se obtuvo con la siguiente fórmula:
APACHE II ajustado = APACHE II * 0.155 + Linfocitos * -0.001 + IMC * -0.148
Al comparar el AUC de las variables originales contra el nuevo puntaje propuesto, observamos que la sugerencia realizada tiene un mejor rendimiento para predecir mortalidad que las variables que lo componen por separado, para AUCAPACHE II ajustado = 0.873 (IC95% 0.82-0.92) contra AUCAPACHE II = 0.746 (IC95% 0.677-0.816), p < 0.001 (Figura 2).
Discusión
Como parte de la globalización actual, México ha presentado un aumento de padecimientos que antes se consideraban sólo de primer mundo, y continúa con enfermedades propias de países en vías de desarrollo, lo cual puede ejemplificarse con la obesidad y las enfermedades infecciosas que llevan a sepsis. Estos padecimientos son conocidos con alta morbimortalidad; sin embargo, en este estudio se investigó la obesidad como factor protector para mortalidad en pacientes con sepsis.
Con nuestros resultados participamos de manera positiva en la controversia de la «paradoja de la obesidad» en sepsis y choque séptico, con los cuales encontramos que a mayor índice de masa corporal mayor supervivencia; estos coinciden con los reportados por múltiples autores y metaanálisis.4,6,9,12 Nosotros, a diferencia de los autores que han reportado el comportamiento de la mortalidad de este fenómeno en forma de U,9,10 encontramos una relación lineal entre IMC y mortalidad; es decir, entre menor IMC se presenta mayor mortalidad, podríamos decir tiene forma de J. Obtuvimos como factor de riesgo de mayor mortalidad un IMC < 22.5 kg/m2, valor más bajo que los puntos de corte reportados en estudios previos (IMC < 25 y < 27 kg/m2).12,21 Es un tema que genera controversia y existen estudios que no apoyan este fenómeno; sin embargo, en el metaanálisis de Akinnusi y su equipo22 consideraron sólo dos grupos de acuerdo al IMC, lo cual lleva a resultados con mayor heterogeneidad. Por otro lado, el metaanálisis de Olivers y Villamor demostró riesgo de mortalidad sólo para aquéllos con bajo peso.23
Las causas del fenómeno de la paradoja de la obesidad aún siguen siendo poco claras. Nosotros apostamos por el precondicionamiento inmunológico como la posible causa de mayor supervivencia en un estado crítico, lo que relaciona esta teoría con el conteo total linfocitario, por el antecedente de los reportes de la mala evolución y mayor mortalidad de quienes presentan linfopenia;19,24 esto demuestra total correlación de la siguiente manera: a mayor IMC, mayor conteo linfocitario y mayor supervivencia. Este marcador es un parámetro de laboratorio de fácil acceso y que se realiza de manera usual en los pacientes de la UTI, el cual podría ser un elemento relevante del control inmunológico de pacientes sépticos o incluso de todos los pacientes que sufren una lesión inflamatoria y en riesgo de desarrollar infecciones secundarias. La falla inmunológica no evaluada de rutina, puede representar una falla orgánica persistente con prolongación de la enfermedad de base y empeoramiento del pronóstico del paciente.17
De acuerdo a nuestros objetivos secundarios, los resultados obtenidos son compatibles con los reportados por otros autores en mayores días de estancia,8 en aquéllos con obesidad y linfopenia, con una mediana de 17 días, hallazgos que Sakr y su grupo6 atribuyen a tener más días de ventilación mecánica, complicaciones en procedimientos y mayor riesgo de adquirir infecciones; sin embargo, esto último no se ha comprobado. Con respecto a escalas pronósticas, encontramos que el IMC < 30 kg/m2 y linfopenia, que son las variables que determinan peor pronóstico en este trabajo, se correlacionan de manera significativa con mayores puntajes tanto en SOFA como en APACHE II, a diferencia de los resultados por Sakr y su equipo6 al respecto de la procalcitonina, ya que el grupo de linfopenia sin obesidad tuvo mayores niveles versus el resto de los grupos, no tenemos conocimiento sobre estudios que aborden esta relación. En el caso de la PCR, no se encontraron diferencias entre los grupos estudiados, lo que podría corroborar que dicho marcador de la inflamación clásica no es útil para evaluar la metainflamación de la obesidad, ya que ésta tiene un origen, comportamiento y resultados finales diferentes. De acuerdo a la relación de obesidad y linfopenia con LRA, tuvimos resultados diferentes a lo descrito en la literatura, nosotros no encontramos al IMC mayor como nefroprotector.25
En esta investigación, encontramos dos variables independientes para predecir mortalidad en pacientes sépticos, el IMC y el conteo linfocitario, dos elementos de fácil acceso a toda la comunidad médica.
Una limitación de nuestro estudio es que usamos el IMC como el determinante de obesidad, y quizás no estamos midiendo el grado de adiposidad y el riesgo metabólico que conlleva la morbimortalidad. Otra limitación es que muchas veces en la UTI, el peso es estimado, y no es el real, lo que pudo haber llevado a categorización de pacientes de manera incorrecta; dicha limitación es reportada en diferentes estudios y metaanálisis.9
Con los resultados de esta cohorte, creemos que se necesita realizar estudios grandes prospectivos internacionales para elucidar el rol específico de la linfopenia y obesidad en sepsis y choque séptico, así como validar la escala propuesta de APACHE II ajustada para mortalidad en sepsis. Un entendimiento preciso del impacto de nuestras variables en pacientes con sepsis podría permitir con mayor exactitud la estratificación del riesgo de mortalidad, y sus implicaciones para el desarrollo de estrategias de prevención y tratamiento.
Conclusiones
La obesidad se relaciona con mayor conteo linfocitario y mayor supervivencia en aquéllos con sepsis y choque séptico. La posible causa de la paradoja de la obesidad es la metainflamación crónica que otorga un precondicionamiento inmunológico, por lo que los huéspedes deben estar preparados para enfrentarse a un estado crítico, como es la sepsis. El IMC y el conteo linfocitario son factores independientes para mortalidad significativos en cuanto a la estadística; proponemos la escala APACHE II ajustada para valorar mortalidad en sepsis. Sin embargo, se necesitan más estudios para describir las respuestas inflamatorias y la medición de mediadores inflamatorios específicos en esta población, así como la validación de la escala propuesta.
