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Introducción
Las enfermedades alérgicas respiratorias como la rinitis y el asma se caracterizan por inflamación crónica de las vías aéreas debido a la pérdida de la tolerancia inmunológica y el desarrollo de respuestas patológicas predominantemente hacia alérgenos ambientales como ácaros del polvo, pólenes, epitelio de animales, insectos, entre otros.1 En la actualidad existen diferentes investigaciones en las que se analiza la relación entre el estatus de la vitamina D (calciferol) y el origen, la severidad e incluso la prevención de estas enfermedades.
La vitamina D no sólo es responsable de la regulación del metabolismo del calcio y el fosfato, también es una hormona inmunomoduladora, 80 % de su producción es endógena, se origina en la piel por exposición a los rayos ultravioleta a partir de 7-dehidrocolesterol; el resto, 20 %, es a través de la vía exógena por medio de la dieta y suplementos.2 En su metabolismo, la primera hidroxilación se realiza en el hígado por la 25-hidroxilasa, produciendo 25-hidroxivitamina D (25-OH-D), o colecalciferol, que pasa a la sangre y posteriormente acoplada a una proteína de unión (DBP) llega al riñón para nuevamente hidroxilarse por la 1α-hidroxilasa, lo que da lugar a su forma activa, la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25-OH-D) también llamada calcitriol que ejerce acciones inmunológicas sobre múltiples componentes del sistema inmunitario innato y adaptativo3,4 (Figura 1).
Figura 1 Metabolismo de vitamina D y su papel en la inmunidad innata. La vitamina D se origina por exposición a los rayos UV a partir de 7-dehidrocolesterol y a través de la dieta y suplementos. La primera hidroxilación se realiza en el hígado por la 25-hidroxilasa produciendo 25-OH-D, posteriormente se hidroxila mediante la 1α-hidroxilasa, dando lugar a su forma activa la 1,25-OH-D o calcitriol. La 1,25-OH-D modula la diferenciación y las funciones de diferentes células estructurales y del sistema inmune innato y adaptativo disminuyendo la producción de los mediadores proinflamatorios y aumentando los antiinflamatorios, induciendo un mayor estado de tolerancia a través de IL-10 y TGF-β, disminuyendo la expresión de presentación de antígenos y producción de IL-2, IL-8, IL-12, TNFα, CCR7 y moléculas coestimuladoras como CD40, CD80, CD86. Ocasiona un aumento de péptidos microbianos por los monocitos que se ve reflejado a nivel epitelial. Promueve el aumento en la producción de IL-10 por mastocitos y macrófagos, suprime la expresión de TLR en los monocitos, la producción de IL-2, IL-6 e IL-17, el reclutamiento de mastocitos y eosinofilos y la actividad citotóxica de las células natural killer. 25-OH-D = 25-hidroxivitamina D, 1,25-OH-D = 1,25 dihidroxi vitamina D, IL = interleucina, MMP = metaloproteinasas de la matriz extracelular, TNF-α = factor de necrosis tumoral alfa, TGF-β = factor de crecimiento transformante beta, M1 = macrófago tipo 1, M2 = macrófago tipo 2.
Se ha observado una asociación entre niveles bajos de 25-OH-D en suero y un mayor riesgo de desarrollar varias enfermedades y trastornos relacionados con el sistema inmunitario, psoriasis, diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, depresión, tuberculosis, sepsis, infección respiratoria, incluyendo la infección por COVID-19.5,6,7,8
Para que la vitamina D desempeñe sus acciones, su receptor (VDR) debe formarse y funcionar adecuadamente, este es una proteína nuclear compuesta por 437 aminoácidos, codificada por el gen VDR ubicado en el cromosoma 12, se compone de 11 exones y abarca 75 kb. Se han identificado más de 900 polimorfismos de este gen que generan alteraciones en la conformación del receptor evitando que la vitamina D se una y tenga una función correcta.9,10
El VDR junto con las enzimas metabolizadoras se expresan en diversos tipos de células inmunitarias, incluidos linfocitos, monocitos, macrófagos y células dendríticas. La 1,25-OH-D modula la diferenciación y las funciones de las células presentadoras de antígenos induciendo un mayor estado de tolerancia, disminuyendo la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHCII) y moléculas coestimuladoras, lo que resulta en la disminución de la presentación de antígenos, decremento de producción de interleucina-12 (IL-12) y aumento en la producción de interleucina-10 (IL-10). Algunos estudios experimentales han sugerido que también suprime la expresión de receptores Tipo Toll (TLR) en los monocitos y reduce la producción de IL-2, IL-6 e IL-17.11 Existe una evidencia creciente del papel de la vitamina D en la estabilización de los mastocitos a través de efectos inhibidores sobre su receptor.11,12 Otros mecanismos propuestos son la atenuación de las respuestas Th2 y Th17, la inducción de las células T reguladoras (Treg) directa e indirectamente a través de la interacción con las células presentadoras de antígeno, el aumento en la expresión del factor FoxP3 y el antígeno citotóxico de linfocitos T (CTLA4), la inhibición de la activación de las células B y su diferenciación en células plasmáticas reduciendo de este modo la producción de anticuerpos y creando un ambiente tolerogénico, lo que podría explicar su protección ante enfermedades autoinmunes y alérgicas13,14,15 (Figura 2).
Figura 2 Vitamina D y su papel en la inmunidad adaptativa: la vitamina D induce a las células T reguladoras directa e indirectamente a través de la interacción con las células presentadoras de antígeno, aumento en la expresión del factor FoxP3 y CTLA4, y la inhibición de la activación de la células B y su diferenciación en células plasmáticas, reduciendo de este modo la producción de anticuerpos y creando un ambiente tolerogénico, promueve la producción de IL-10 por células B y la producción de autoanticuerpos. 1,25-OH-D = 1,25 dihidroxivitamina D, IL = interleucina, TNF-α = factor de necrosis tumoral alfa, TGF-β = factor de crecimiento transformante beta, M1 = macrófago tipo 1, M2 macrófago tipo 2, IFN-γ = interferón gamma, Treg = células T reguladoras, Th = células T helper.
El estatus de vitamina D se clasifica de acuerdo con las concentraciones séricas de 25-OH-D como deficiencia, niveles menores a 20 ng/mL (50 nmol/L); insuficiencia, entre 21 y 29 ng/mL (50-75 nmol/L); y suficiencia, niveles mayores a 30 ng/mL (75 nmol/L). Dado que la dieta humana promedio no contiene una cantidad suficiente de vitamina D, alrededor del mundo, un número estimado de más de mil millones de personas tienen deficiencia de vitamina D.12,16
Cada vez son más los trabajos que estudian la relación de los niveles séricos de vitamina D y el desarrollo de sensibilizaciones y enfermedades alérgicas en aquellos individuos con predisposición genética, así como el impacto de su suplementación, por lo que el presente artículo efectúa una revisión de la literatura acerca de este controvertido tema.
Metodología
La búsqueda de información comprendió el período de septiembre a noviembre 2021, se consultaron las bases de datos PubMed, EMBASE, Scopus, Ovid, Wiley Online Library, Springer, Cochrane y recursos manuales institucionales. Se utilizaron las palabras clave: vitamina D, 25 hidroxivitamina D, colecalciferol, asma, rinitis, alergia, 25-OH-D, 1,25 hidroxivitamina D, suplementación. Se incluyeron ensayos clínicos, metaanálisis, revisiones sistemáticas y artículos de revisión de los años 2018 a 2021, idioma inglés y español. Se incluyeron estudios prospectivos con metodología clara y características bien definidas de la población de estudio con alergia respiratoria y deficiencia o insuficiencia de vitamina D, en caso de suplementación con especificación de dosis precisa, tiempo y vía de administración. Se excluyeron aquellos con información incompleta.
Vitamina D y rinitis alérgica
La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad inflamatoria de la mucosa nasal inducida por una respuesta inmunológica mediada por la inmunoglobulina E (IgE) y diversos mediadores inflamatorios como la histamina y los leucotrienos.17,18 La relación entre la vitamina D y la RA sigue siendo polémica.
La vitamina D ha demostrado jugar un papel crítico en el mantenimiento de la integridad epitelial de la mucosa nasal convirtiéndola en una fuerte barrera contra los alérgenos ambientales.12 Existen diferentes estudios controlados en pacientes con RA en los que se han cuantificado los niveles séricos de 25-OH-D para poder así establecer alguna asociación entre estos y la presencia y/o la severidad de la enfermedad, sin embargo, los resultados han sido variados.
En la Ciudad de México, Urquiza-Ramírez y su grupo de trabajo encontraron que 77.8 % de los pacientes estudiados mostró niveles bajos de esta vitamina destacando aquellos con insuficiencia, con 47.6 %.19 Otros autores han evidenciado de igual manera que más de la mitad de los individuos estudiados con RA muestran niveles bajos de esta vitamina, principalmente insuficientes y en el sexo masculino, con diferencias estadísticamente significativas respecto a individuos sanos. En relación con la severidad, se han observado niveles notablemente más bajos en pacientes con RA moderada severa respecto a la clasificada como leve. Se ha sugerido una correlación negativa del estatus del colecalciferol y la cantidad de eosinófilos séricos, IgE sérica total y la percepción del paciente acerca de la severidad de su enfermedad.20,21,22,23,24 Por otro lado, existen reportes donde la asociación del riesgo de presentar sensibilización alérgica, RA y/o mayor severidad de la sintomatología en pacientes con deficiencia o insuficiencia de 25-OH-D se encuentra ausente.25,26
La disfunción del olfato en los sujetos con rinitis se debe principalmente a la obstrucción mecánica de la transmisión de olores a causa de la inflamación de la mucosa. En pacientes en edad pediátrica se ha evidenciado, mediante cuestionarios validados y el kit Sniffin’Sticks®, que aquellos con niveles deficientes de 25-OH-D poseen un umbral olfatorio significativamente reducido en comparación con aquellos de niveles iguales o mayores a 20 ng/mL.27
Como fue señalado anteriormente, los polimorfismos del gen VDR pueden dar lugar al desarrollo de ciertas enfermedades entre ellas, la rinitis alérgica; Zhang W et al. encontraron que el genotipo AA de rs2228570 (FokI) aumenta el riesgo de presentar esta enfermedad en comparación con los genotipos GG y GA con una p < 0.001, en población china.28,29
Suplementación de vitamina D y su impacto en rinitis alérgica
Respecto a la suplementación de esta vitamina se han realizado ensayos clínicos aleatorizados, placebo controlados con diferentes dosis y tiempos de tratamiento, la mayoría de los resultados concluyen en la mejoría de los pacientes.
Bakhshaee et al. suplementaron a pacientes con RA y deficiencia de vitamina D con 50,000 UI semanales durante 14 días lo que resultó en una mejoría significativa en la sintomatología e impactó el estatus sérico de 25-OH-D al final del tratamiento respecto al grupo control.30 En otro reporte con una dosis 1000 UI durante tres meses, además de la notable mejoría clínica evaluada mediante la disminución de la puntuación total de síntomas nasales (TNSS) también se observó disminución de eosinófilos séricos.31,32 En el Hospital Universitario de Puebla, México, se realizó un estudio en el que se incluyeron pacientes con deficiencia e insuficiencia, se suplementó al grupo experimental con 6000 UI de colecalciferol para adultos y 5000 UI para niños durante 8 semanas, mostrando mejoría significativa de la sintomatología mediante la medición de TNSS, sin embargo, no se alcanzaron valores de suficiencia sérica.33
Debido a su estímulo tolerogénico, los niveles de vitamina D pueden influir en la respuesta a la inmunoterapia alérgica específica subcutánea (ITSC), potenciando su efecto en pacientes con niveles suficientes de colecalciferol.34,35 En pacientes con ITSC con pólenes y dosis oral de colecalciferol de 50 000 UI semanales durante tres meses y 2000 UI diarias por los siguientes tres meses, se demostró una disminución importante de la sintomatología y una mejoría en los parámetros de laboratorio con un aumento estadísticamente significativo de IL-10 (p <0.001) con una correlación negativa de estos niveles y la IgE sérica específica.36
Suplementación prenatal con vitamina D y rinitis alérgica
Varios estudios han abordado el impacto de la suplementación con vitamina D en el embarazo para reducir la incidencia de enfermedades alérgicas, debido a que los efectos inmunomoduladores comienzan en el útero. Se ha propuesto que la suficiencia prenatal de vitamina D en el tercer trimestre y la administración de suplementos a dosis altas desde los primeros meses de embarazo pueden atenuar el riesgo de RA infantil y sensibilización a aeroalérgenos, especialmente en aquellos niños con antecedentes de atopia materna, por lo que la suplementación prenatal con vitamina D parece ser benéfica para reducir el riesgo de su desarrollo en la descendencia.37,38,39,40 Por otro lado, existen estudios en los que no se ha encontrado disminución del riesgo de presentar esta enfermedad en los niños con relación a la suplementación prenatal. Los niveles séricos de 25-OH-D de la madre o en el cordón umbilical no funcionan como predictores de la enfermedad alérgica de los hijos.41
Vitamina D y asma
La vitamina D modula diversas vías inmunológicas en endotipos de asma heterogéneos, regulando las acciones de diferentes células inmunitarias y estructurales. Disminuye las exacerbaciones y la presencia de sibilancias relacionadas con procesos infecciosos al mejorar la acción antimicrobiana y antiviral, aumentando la síntesis de proteínas como adenosín monofosfato cíclico (AMP), β-defensina y catelicidina, y amplifica la capacidad de respuesta al reducir la expresión de CXCL10 y la secreción de interferón-β en el epitelio respiratorio. Igualmente impide la activación de los TLR tipo 3 atenuando la inflamación que contribuye a la fibrosis en el asma. Se ha sugerido una asociación en forma de “U”, debido a que tanto su deficiencia como los altos niveles conducen no sólo a un riesgo de alergia, sino también de asma.42,43,44
Respecto a los polimorfismos del VDR, la variante CDX2 homocigota se ha encontrado con más frecuencia en pacientes con asma respecto a la población sin esta enfermedad, por lo que se ha relacionado esta mutación con la presencia de la patología y valores bajos del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), sin encontrar asociación entre este y el estatus de 25-OH-D.10 En población egipcia se ha sugerido que los polimorfismos TaqI y BsmI se asocian al desarrollo de esta enfermedad.45
Diversos estudios señalan que las bajas concentraciones de vitamina D en este grupo de pacientes se relacionan con recuentos más altos de eosinófilos y de IgE total, mayor capacidad de respuesta bronquial aumentando el riesgo de exacerbaciones, valores más bajos en el índice FEV1/ capacidad vital forzada (FVC) y puntuaciones bajas en el test de control de asma (ACT) lo que conduce a una mayor necesidad del uso de corticoides y un aumento en las hospitalizaciones, todo esto en contraste con niveles más altos de vitamina D que se asocia a una mejor evolución y función pulmonar. Por lo tanto, se propone que la vitamina D afecta la gravedad, morbilidad y la calidad de vida de los pacientes con asma, aunque esto continúa siendo objeto de estudio.46,47,48,49,50,51,52,53,54,55
Suplementación de vitamina D y su impacto en asma
Existe gran controversia en cuanto a los efectos de la suplementación con vitamina D y su impacto en el asma.56 Ensayos experimentales realizados en murinos sometidos a suplementación con vitamina D han identificado la disminución de la actividad de la vía de señalización Wnt/α-catenina y de las citocinas del perfil Th2, traduciéndose en reducción del grosor del músculo liso, la deposición de colágeno y la inflamación de las vías respiratorias.57,58
Diversos estudios muestran que en pacientes pediátricos y adultos con asma e insuficiencia de vitamina D, la suplementación impacta en la reducción de la tasa de exacerbaciones, mejoría en la tasa de flujo espiratorio máximo y el control de los síntomas, así como en la disminución del uso de medicamentos y aumento en las puntuaciones del ACT.59,60,61,62,63,64 Respecto a parámetros inmunológicos Chiwechalermsri et al. demostraron que con 60 000 UI semanales durante 10 semanas existió una corrección de células T reguladoras disfuncionales (CRTH2+ Treg) reduciendo la respuesta inflamatoria tipo 2.65
En contraparte, existen investigaciones en las que no se reporta mejoría en el control y no se han evidenciado diferencias significativas en la función pulmonar, la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO), la reducción en las visitas a los servicios de urgencias e ingresos hospitalarios.46,49,66,67,68,69,70
El estudio VDKA (Vitamina D para Prevenir Exacerbaciones Asmáticas) mostró que la suplementación con colecalciferol a una dosis de 4000 UI diarias en pacientes pediátricos, con deficiencia e insuficiencia de 25-OH-D, no modificó la presencia de crisis en relación con el grupo placebo. Otros estudios apoyan esta evidencia, asegurando que no existe un impacto en la reducción de estas en población pediátrica, pero sí en adultos.44,61
Por la evidencia a favor, algunos autores sostienen que la manipulación del nivel sérico de la vitamina D es prometedora para la prevención primaria del asma. Como sugieren algunas revisiones, en ensayos clínicos futuros se deberán utilizar dosis adecuadas de vitamina D con una duración suficiente, probablemente mayor a 12 meses, para alcanzar una concentración sérica de 25-OH-D e impactar en esta enfermedad.71
Suplementación prenatal con vitamina D en la prevención de asma
La deficiencia fetal de vitamina D puede tener efectos adversos sobre el desarrollo pulmonar y, como se ha expuesto antes, en el sistema inmune, incluida la inhibición de las respuestas Th2 fetales e influir posteriormente en la función pulmonar y el riesgo de desarrollar asma.72,73,74
En el estudio de suplementación materna de vitamina D para prevenir el asma en la infancia (VDAART), se incluyeron embarazadas entre 10 y 18 semanas de gestación a las que se administró una dosis de 4400 UI en el grupo experimental y 400 UI en el grupo control. Resultando en una disminución de enfermedades con sibilancias asociadas en los tres primeros años de vida, principalmente en el primero, sin embargo, en el seguimiento hasta los 6 años no se mostró influencia sobre la presencia de asma, sibilancias recurrentes o ambos. Por lo tanto, concluyen que la suplementación con vitamina D puede ser eficaz para prevenir las formas transitorias de sibilancias, pero no el asma relacionada con alergias que es la forma predominante durante la edad escolar.75,76
Otros metaanálisis han reportado que el aumento de la exposición prenatal a 25-OH-D tiene una asociación inversamente proporcional al riesgo de infecciones del tracto respiratorio y sibilancias, sin embargo, no está clara la relación con el asma y la prevención primaria de enfermedades alérgicas en los niños.77,78
Conclusiones
Se conoce y se ha explicado ampliamente la influencia de la vitamina D en el sistema inmune, sin embargo, su asociación con la prevención, presencia y gravedad de las enfermedades alérgicas continúa siendo imprecisa. Los resultados muestran una tendencia lineal positiva, sin embargo, difieren. Debemos tener en mente que en los estudios existe heterogeneidad de los grupos poblacionales y los factores asociados, lo que puede diversificar las conclusiones. Es necesario incrementar las investigaciones para clarificar esta relación y tener intervenciones exitosas desde el abordaje del paciente hasta el fortalecimiento del tratamiento farmacológico e inmunológico de los pacientes alérgicos con estas enfermedades.
