Prólogo

El edema macular diabético es uno de los problemas a los que con más frecuencia se enfrenta un oftalmólogo, pero no por eso es una enfermedad fácil de diagnosticar o tratar. El hecho de que existan tantas variables que influyen en la manera en que este padecimiento se manifiesta, y que se disponga de diversas modalidades de tratamiento, hacen que el manejo de los pacientes con este diagnóstico sea un reto significativo para el clínico, que requiere, la mayoría de las veces, un régimen individualizado y hecho a la medida de las necesidades de cada paciente.

El Dr. Juan Manuel Jiménez Sierra se dio a la tarea de coordinar la participación de varios expertos en el tema, todos miembros de la Asociación Mexicana de Retina, quienes en conjunto han elaborado el Primer Consenso Nacional de Edema Macular Diabético. Este documento aborda distintos aspectos del diagnóstico y del manejo de esta patología, permitiendo al lector conocer su epidemiología, fisiopatología y clasificación, la utilidad de los distintos métodos diagnósticos disponibles, la selección de los pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento, las distintas opciones de manejo (incluyendo láser, anti-VEGF, esteroides y cirugía) y los criterios para decidir cambiar el tipo de tratamiento.

El resultado de esta colaboración es un consenso que pretende servir al oftalmólogo como una guía clara y concisa que resume el conocimiento que hasta ahora tenemos de esta enfermedad, con la finalidad de poder acceder a una fácil revisión actualizada del tema, que pueda facilitar la toma de decisiones y, por lo tanto, impactar positivamente en la visión y la calidad de vida de los pacientes. Estoy seguro de que el lector lo encontrará de suma utilidad.

Dr. Gerardo García Aguirre

Presidente de la Asociación Mexicana de Retina, 2020

Objetivos

Actualizar, documentar y emitir recomendaciones sobre el diagnóstico clínico, los estudios diagnósticos y las modalidades de tratamiento actual para el edema macular diabético (EMD), según la evidencia clínica publicada y la experiencia clínica de un grupo de retinólogos mexicanos expertos en el tema.

Método

A partir de una reunión inicial con un grupo de médicos especialistas expertos en EMD, llevada a cabo en el mes de octubre de 2019, en la ciudad de Puebla, México, se reconoció la importancia de contar con un documento que presentara los diferentes aspectos clínicos, de diagnóstico y de tratamiento del EMD. Así, se planteó la necesidad de elaborar un Consenso Nacional que presentara la evidencia clínica publicada y la experiencia clínica de un grupo de retinólogos expertos en el tema.

Como un primer paso se conformó el grupo de expertos participantes. Se contó con la participación de 18 especialistas en EMD provenientes de diferentes instituciones del país. Este grupo de expertos se encargó del desarrollo de 22 temas relacionados con el EMD. Una vez planteados los temas, estos fueron montados en una plataforma digital (Within-3) para poder ser revisados, comentados y discutidos por todos los miembros del grupo de consenso. En este documento se presentan dichos temas y los protocolos de manejo del EMD validados por el Grupo de Consenso.

Agradecimientos

El Grupo de Consenso reconoce y agradece a Allergan/AbbVie México por el compromiso y el apoyo irrestricto otorgado para la realización de este trabajo.

Epidemiología del edema macular diabético en México

Jans Fromow-Guerra*

Asociación para Evitar la Ceguera en México (APEC), Ciudad de México, México

La diabetes mellitus o tipo 2 (DM2) es una enfermedad con distribución universal, con una morbilidad y una mortalidad significativas, que afecta tanto a los países desarrollados como a aquellos en vías de desarrollo. En el año 2010 se calculaba que había 285 millones de personas viviendo con diabetes. Para el año 2030, esta cifra incrementará a 366 millones de personas, y para el año 2040, de los 600 millones de personas que se calcula que padecerán diabetes, unos 400-500 millones vivirán en países en vías de desarrollo. Así, el impacto de la diabetes supone un reto para los sistemas de salud de dichos países^1,2.

Las complicaciones microvasculares de la DM2, incluyendo la evolución del daño retiniano conocido como retinopatía diabética (RD), han sido reconocidas y estudiadas por muchos años. En el año 2010, la RD era causa de 3.7 millones de casos de discapacidad visual y de más de 833,000 casos de ceguera irreversible en todo el mundo. A pesar de los avances tecnológicos para el diagnóstico y el tratamiento de esta complicación, la RD, que incluye el edema macular diabético (EMD) y la retinopatía diabética proliferativa (RDP), continúa siendo la principal causa de pérdida visual moderada y grave irreversible en los países desarrollados³.

En el año 2016, la DM2 fue declarada emergencia epidemiológica nacional en México. En la Encuesta Nacional de Salud en México (ENSANUT) de 2016, la prevalencia total calculada de la diabetes en adultos mexicanos fue del 13.7% (12.0-15.5). Las tasas de mortalidad atribuibles a esta enfermedad se encuentran entre las más altas del mundo^4,5.

La ENSANUT de 2018 estableció que el porcentaje de población de 20 años y más con diagnóstico previo de diabetes era del 10.3%, frente al 9.2% en 2012. Este porcentaje fue mayor en algunos Estados de la República, como Campeche, Tamaulipas, Hidalgo, Ciudad de México y Nuevo León, donde llegó a ser del 12% al 14%⁶.

La DM2 de larga evolución y la hipertensión se han encontrado en forma consistente relacionadas con el desarrollo y la evolución de RD. En la mayoría de los pacientes con DM2, la edad de presentación de la RD es a los 10-15 años de realizado el diagnóstico^3,5.

Actualmente, la RD se encuentra en el tercer lugar en cuanto a costos directos generados por complicaciones de la DM2 en México. En este contexto, se espera que la epidemia de complicaciones por diabetes empeore, incluyendo la RD. En la ENSANUT de 2018 se reporta que tanto en la encuesta de 2012 como en la de 2018 la complicación mayormente referida en los pacientes con diabetes en México es la visión disminuida⁶.

En cuanto al EMD, existen variaciones significativas respecto a la incidencia y la prevalencia de esta complicación de la DM2 alrededor del mundo. Esta variabilidad depende de factores como el tipo de diabetes, la modalidad de tratamiento y la duración media de la diabetes. En el estudio epidemiológico de retinopatía diabética de Wisconsin XXIII, la tasa de desarrollo de EMD a 25 años fue del 29% y la de edema macular clínicamente significativo fue del 17%. La prevalencia de EMD aumenta con la gravedad de la RD: afecta al 3% de los ojos con retinopatía diabética no proliferativa (RDNP) leve, al 38% de los ojos con RDNP moderada a grave, y al 71% de los ojos con RDP. Algunos factores, como la RDNP leve, la edad, el sexo masculino y los valores altos o los incrementos de hemoglobina glucosilada, se han relacionado con la tasa de progresión acumulativa de la RD hacia estadios más graves, como la RDP y el EMD, así como a glaucoma neovascular^7,8.

Los reportes de estudios poblacionales sobre cómo se manifiestan la RD y el EMD en mexicanos con diabetes los encontramos principalmente en el estudio Los Angeles Latino Eye Study (LALES). Sin embargo, este estudio muestra la prevalencia en mexicanos que viven en Los Ángeles, con las modificaciones dietéticas y epidemiológicas que esto implica. Además, solo se estudiaron pacientes mayores de 40 años. A pesar de esto, es un cálculo valioso que muestra que la prevalencia global de RD fue del 46.9%, la de RDNP grave fue del 4.4% y la de RDP fue del 6.1%. El EMD se observó en el 10.4% y el llamado EMD clínicamente significativo fue del 6.2% de todos los sujetos diabéticos⁹.

En un ejercicio atendiendo a los reportes poblacionales del Instituto Nacional de Estadística y Geografía en 2019 para los estimados de 2018 que calculan un total de población de 125 millones de mexicanos, aplicando los estimados de la ENSANUT 2018, así como las prevalencias reportadas por LALES, y ajustando correctamente por la pirámide poblacional, nos da un total de 11,909,000 pacientes con diabetes, de los cuales 1,107,000 tendrían algún grado de RD, 242,000 tendrían RD que requiere tratamiento con láser y 238,500 presentarían EMD (Tabla 1)¹⁰.

Estos cálculos son incluso conservadores en comparación con las prevalencias reportadas en un estudio pequeño realizado en el estado de Chiapas, que reveló que el 38.9% de los adultos mayores de 50 años con diagnóstico de DM2 tenían RD y el 21% tenían RDP¹¹.

Bibliografía

Fisiopatología del edema macular diabético: enfermedad vascular mediada por el factor de crecimiento vascular endotelial

Abel Ramírez-Estudillo*

Hospital de Nuestra Señora de la Luz, Ciudad de México, México

El edema macular diabético (EMD) se reconoce como la causa principal de pérdida visual en pacientes con retinopatía diabética. Su patogénesis es multifactorial y para su presentación intervienen factores locales y sistémicos.

La alteración histológica encontrada en el EMD es una acumulación de líquido en la capa de Henle y la capa nuclear interna de la retina. Este líquido proviene del compartimento y flujo intravascular, que como en el resto de los tejidos está modulado por el equilibrio entre la presión hidrostática y la presión osmótica. Sin embargo, en la retina existe además otra estructura, la barrera hematorretiniana (BHR), que se encarga de regular el paso de algunos componentes plasmáticos libremente, y solo en condiciones patológicas puede alterar su permeabilidad, representando así el principal factor para la acumulación de líquido extracelular en la retina.

Entre los mecanismos por los cuales se lleva a cabo la rotura de la BHR se conocen los siguientes: alteración en las uniones celulares, pérdida de pericitos y células endoteliales, leucostasis (Figura 1), incremento en la permeabilidad de la superficie de membrana de la células endoteliales y del epitelio pigmentado de la retina, incremento en la activación de los receptores para productos finales de la glucosilación, disminución en la regulación del factor neurotrófico derivado de las células gliales, dilatación de los vasos retinianos y tracción vitreorretiniana.

Figura 1 Diagrama del papel de la leucostasis en el desarrollo de retinopatía diabética en modelos animales. Las rutas representadas por flechas punteadas se basan en conjeturas, mientras que las flechas sólidas representan rutas demostradas. (Adaptada de www.jleukbio.org to IP.230128.122.132). 

Hasta el momento se considera que el incremento en los productos finales de glucosilación es un elemento esencial en el desarrollo del EMD, pues facilita la expresión de endotelinas, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral, el aumento de colágena tipo IV en la membrana basal de la pared vascular y el daño en la fibronectina y la laminina, que son sin duda factores fundamentales en el deterioro vascular en el paciente diabético¹.

Otros factores, como la hipoxia, alteran el flujo sanguíneo y facilitan el desarrollo de procesos inflamatorios que condicionan un incremento de la producción del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, vascular endothelial growth factor), un aumento de la adhesión leucocitaria, una disminución del factor derivado del epitelio pigmentado y una elevación de la proteína cinasa C (PKC), que son algunas condiciones que facilitan la progresión del EMD. La mayor susceptibilidad de la mácula a la formación de edema podría deberse al hecho de que esta zona de la retina posee muy pocos astrocitos, que son células que sintetizan factores que aumentarían la síntesis de proteínas de las uniones estrechas de la BHR y por tanto disminuirían su permeabilidad.

En un estado fisiológicamente saludable se produce agua como subproducto metabólico dentro del tejido retiniano neuronal, esto como producto final de la extracción de electrones y la generación de trifosfato de adenosina (ATP). La presión intraocular normal del ojo envía continuamente líquido hacia la retina. La fuerza generada por este líquido que ingresa en la retina es uno de los mecanismos que la mantienen unida al epitelio pigmentado retiniano (EPR). En condiciones normales, la retina interna se mantiene deshidratada mediante las células gliales, como las de Müller, mientras que el espacio subretiniano y la retina externa se mantienen secos mediante un mecanismo de bombeo del EPR. Estas células cuentan con unos canales especiales, denominados acuaporinas, que mejoran la permeabilidad de las membranas y permiten el rápido intercambio de fluidos.

En los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, el control glucémico deficiente conduce a hiperglucemia, que a su vez impulsa la regulación aberrante de al menos cinco vías bioquímicas clave: la ruta del poliol, la ruta de la PKC, la formación avanzada de productos finales de la glicación (AGE), la ruta de la hexosamina y la regulación positiva de la poli-(ADP-ribosa)-polimerasa. La desregulación de estas vías exacerba el estrés oxidativo, por ejemplo con una mayor producción de especies reactivas de oxígeno, lo que a su vez conduce a disfunción mitocondrial, inflamación e hipoxia. Como resultado, existe una regulación al alza del VEGF, que se ha implicado como un factor clave causante de la neovascularización retiniana y la hiperpermeabilidad vascular en la retinopatía diabética proliferativa y el EMD (Figuras 2 y 3)².

Figura 2 Diferentes mecanismos subyacentes a la retinopatía diabética. (Adaptada de Wu, et al.¹). 

Figura 3 Mecanismos subyacentes al aumento del estrés oxidativo inducido por hiperglucemia involucrado en la patogénesis de la retinopatía diabética. (Adaptada de Wu, et al.¹). 

El VEGF desempeña un papel crítico en el desarrollo del EMD. Está implicado en la neovascularización y en el aumento de la permeabilidad vascular. La cantidad de VEGF en las cámaras anterior y vítrea se correlaciona con la gravedad del EMD. La introducción de VEGF en un ojo de primate normal induce cambios patológicos de formación de microaneurismas y aumenta la permeabilidad vascular, que son las características que se observan en la retinopatía diabética. Estas observaciones hicieron del VEGF un objetivo discernible en el tratamiento del EMD.

Los primeros cambios vasculares en la retina que se observan en la histopatología son el engrosamiento de la membrana basal, una lesión endotelial que conduce a la interrupción de las uniones celulares y la muerte de los pericitos. Las consecuencias de la pérdida de pericitos son la desregulación del tono vascular y el crecimiento y la proliferación de las células endoteliales debido al déficit de factor de crecimiento transformante beta producido por los pericitos. Estos cambios apuntalan el desarrollo de microaneurismas y hemorragias intrarretinianas puntiformes, dos de las manifestaciones clínicas más tempranas y distintivas de la retinopatía diabética. La membrana basal engrosada es disfuncional y permite el paso del contenido intravascular (proteínas, lípidos, mediadores de la inflamación y otros constituyentes plasmáticos) al espacio intersticial. Por otro lado, el VEGF-A y las citocinas proinflamatorias (IL-1β, factor de necrosis tumoral alfa, IL-6, IL-8, proteína quimiotáctica de monocitos 1, etc.), secretadas por las células gliales (células de Müller y microglía), el EPR y los macrófagos, también tienen papeles cruciales en el deterioro microvascular precoz y la disfunción tisular. La secreción mantenida de mediadores inflamatorios puede conducir a un estado inflamatorio crónico precoz y persistente en la retina, que da como resultado una regulación positiva de los factores de adhesión, como la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), en la superficie de la célula endotelial, la activación de los leucocitos y la adhesión al endotelio (Figura 4)³.

Figura 4 Unidad neurovascular de la retina en condiciones diabéticas y no diabéticas. (Adaptada de Das, et al.²). 

Ley de Starling

En general, se acepta que la causa inmediata del edema macular y de la acumulación de líquido en la retina es una rotura de la BHR. Por lo tanto, los principales factores que influyen en la formación del edema retiniano son la permeabilidad de la BHR, la presión hidrostática capilar, la presión hidrostática tisular, la presión osmótica tisular y la presión osmótica plasmática. El transporte activo por el EPR es necesario para eliminar el agua que se filtra a través de la retina de la presión intraocular, y también es un mecanismo de seguridad contra la acumulación de líquido en la enfermedad.

En 1984, Cunha-Vaz y Travas propusieron que el EMD se podría explicar por la ley de Starling, que explica que la «fuerza» que conduce el agua a través de la pared capilar es el resultado de una diferencia de presión hidrostática y una diferencia de presión osmótica efectiva.

Factor de crecimiento vascular endotelial

La familia VEGF pertenece a un grupo de glucoproteínas diméricas que incluye VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F y el factor de crecimiento placentario. El VEGF-A es una citocina potente y multifuncional que ejerce su efecto sobre el endotelio. En esta revisión, cada vez que se menciona el VEGF nos referiremos al VEGF-A⁴.

El VEGF actúa de manera directa y selectiva a través de los receptores VEGFR-1 y VEGFR-2, expresados predominantemente por el endotelio vascular. La unión del VEGF a estos receptores provoca una afluencia de calcio citoplasmático, aumentando su concentración hasta cuatro veces, con cambio de forma, división y migración celular. Este aumento en la permeabilidad de las vénulas a las macromoléculas permite que las proteínas plasmáticas se filtren en el espacio extravascular, lo que conduce a la coagulación del fibrinógeno y al depósito de gel de fibrina, que sirve como matriz temporal para el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. El aumento de la permeabilidad microvascular parece preceder o acompañar invariablemente a la angiogénesis en una variedad de procesos fisiológicos y patológicos.

El VEGF-A puede ser producido por numerosos tipos de células de la retina (células de Müller, células endoteliales, EPR y astrocitos), y la expresión de VEGF-A aumenta en estas células en respuesta a la hiperglucemia, la hipoxia (a través del factor inducible por hipoxia 1 alfa), la estimulación de AGE y citocinas inflamatorias como IL-1β⁴.

El VEGF-A ejerce efectos proproliferativos y propermeabilidad en las células endoteliales vasculares al unirse al VEGF-R2. Tras la activación del VEGF-R2, la actividad tirosina cinasa del receptor aumenta, lo que resulta en la activación de múltiples vías de señalización, incluyendo la fosfatidilinositol-3-cinasa Akt, la PKC, la óxido nítrico sintetasa endotelial y proteínas cinasas activadas por mitógeno/cinasas reguladas por señal extracelular. Para inducir una mayor permeabilidad vascular, la PKC activada por el VEGF-A fosforila los componentes ocludina y cadherina de las uniones estrechas y adherentes, respectivamente, lo que resulta en su translocación de la barrera célula-célula a los compartimentos intracelulares. En consecuencia, la BHR se ve comprometida, lo que resulta un mecanismo esencial para el desarrollo del EMD. Además, el VEGF-A tiene un efecto mitogénico directo sobre las células endoteliales vasculares y promueve la alteración de la matriz extracelular requerida para los procesos neovasculares mediante la estimulación de la expresión de metaloproteasas de la matriz. Es probable que ambos mecanismos regulados por el VEGF-A sean importantes para el desarrollo de retinopatía diabética proliferativa. Finalmente, el VEGF-A también tiene otras funciones fisiopatológicos en la inducción de la leucostasis a través de la regulación positiva de la expresión de ICAM-1^5-9.

El VEGF es un potente mediador inflamatorio, así como un notorio agente proangiogénico. Curiosamente, la expresión de VEGF está regulada por la ciclooxigenasa 2 y el factor de transcripción kB (NF-κB). Por lo tanto, la inflamación regula las principales alteraciones patológicas posteriores, a saber, la angiogénesis y la apoptosis de las células y las neuronas endoteliales de la retina, lo que conduce a una marcada progresión de la retinopatía diabética.

Bibliografía

Edema macular diabético: enfermedad inflamatoria vascular mediada por múltiples moléculas proinflamatorias

Patricio Rodríguez-Valdéz*

Instituto de Oftalmología y Ciencias Visuales, Tecnológico de Monterrey, Monterrey, Nuevo León, México

Si bien el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) desempeña un papel muy importante en la fisiopatología del edema macular diabético (EMD), el proceso es complejo e involucra múltiples vías biológicas en la retina, principalmente a través de citocinas inflamatorias, muchas de la cuales no son comprendidas en su totalidad. Por mencionar un ejemplo, sabemos que alrededor del 30% de los pacientes tratados con anti-VEGF son resistentes a la terapia antiangiogénica, por lo cual otras citocinas pueden estar también implicadas en el EMD, y que presentan una respuesta favorable al tratamiento ulterior con esteroides intravítreos, lo que pudiera ser explicado por un proceso inflamatorio no dependiente del VEGF. Figueras-Roca, et al.⁴ han analizado meticulosamente la relación entre biomarcadores tomográficos y biomarcadores inflamatorios en el acuoso (citocinas), y han encontrado diferencias en los patrones entre diferentes pacientes con EMD; es decir, los procesos que llevan al EMD no son los mismos en todos los pacientes^1-5.

Hiperglucemia

Radicales libres de oxígeno

El estrés oxidativo por acúmulo de radicales libres de oxígeno (ROS) se ha relacionado con el engrosamiento de la membrana basal y la pérdida de pericitos. La acumulación de AGE aumenta la cantidad de ROS, lo cual, sumado a la disminución del glutatión (antioxidante) por la activación de la vía del poliol, produce daño celular e inflamación, y por si fuera poco, la presencia de ROS activa a su vez la proteína cinasa C. En la figura 1 se muestra la interacción de las cuatro vías que tiene como resultado un proceso inflamatorio en la retina diabética^6,7.

Figura 1 Diferentes vías metabólicas en la hiperglucemia que llevan al proceso inflamatorio en la retina. (Adaptada de Romero, et al.⁷). 

Patogénesis

La acumulación de líquido intracelular se conoce como edema citotóxico, mientras que la acumulación de líquido extracelular se conoce como edema vasogénico. Estas dos formas están presentes en los pacientes con EMD, iniciando con el edema citotóxico y apareciendo el edema vasogénico en etapas más tardías^8,9.

El edema citotóxico se produce por la acumulación de sorbitol, fosfato y lactato intracelular secundario a la hiperglucemia, mientras que el edema vasogénico está mediado principalmente por citocinas inflamatorias, ROS, óxido nitroso y VEGF. El resultado final del edema vasogénico es la acumulación de líquido principalmente en la capa plexiforme externa de la retina. Las células de Müller son las principales encargadas de la homeostasis extracelular de la retina y resultan dañadas por los mecanismos antes mencionados, de manera tal que su falla permite la acumulación de líquido extracelular y la aparición clínica del EMD. Se cree que la disfunción de las células de Müller está causada por una afectación de las acuaporinas 4 y Kir4 (canales de agua y potasio en su membrana), y que al alterarse su función permiten el edema intracelular (citotóxico) y la subsecuente disfunción celular (figura 2). Los esteroides tienen efectos de restauración de estos canales y promueven la homeostasis^8,9.

Figura 2 Edema citotóxico secundario a la disfunción de los canales de agua y potasio (acuaporina 4 y Kir 4). (Adaptada de Reichenbach, et al.⁹). 

Otro proceso que resulta de la actividad de las diferentes vías patológicas en la retina diabética es la activación de las células de la microglía y los astrocitos, que junto con las células de Müller inician el proceso de inflamación mediada por las interleucinas 6 y 8. La interleucina 6 afecta a los astrocitos que dan soporte a la vasculatura retiniana, con la consecuente disrupción de la barrera hematorretiniana interna. La interleucina 8 atrae neutrófilos y monocitos. La figura 3 muestra la interacción de estos mecanismos celulares⁹.

Figura 3 Células y citocinas inflamatorias en la retina diabética. 

Muchas otras citocinas inflamatorias desempeñan un papel en la patogénesis del EMD. La tabla 1 muestra algunas de ellas, con sus respectivas funciones conocidas⁹.

En conclusión, el EMD está causado por un proceso inflamatorio complejo que altera la homeostasis, y no solo por la producción de VEGF como respuesta a la hipoxia.

Bibliografía

Biomarcadores pronósticos y predictivos oculares y sistémicos del edema macular diabético

Ximena Mira-Lorenzo*

Centro Oftalmológico Arcos, Santiago de Querétaro, Querétaro, México

Como es del conocimiento general, la diabetes es un gran problema crónico de salud caracterizado por la falta absoluta o relativa de insulina. Es muy importante identificar a los pacientes que tengan mayor riesgo de desarrollar edema macular diabético (EMD) y pérdida visual para entender sus causas y su desarrollo, y ofrecerles un apropiado tratamiento para evitar la pérdida de la visión por EMD.

Las enfermedades crónicas degenerativas en etapas tempranas inician con una fase libre de síntomas. Durante esta etapa puede haber mayor o menor probabilidad de desarrollar síntomas. En estos casos, los biomarcadores permiten identificar a individuos con alto riesgo de forma confiable y a tiempo para que puedan ser tratados.

Los biomarcadores se han convertido en la base de la medicina preventiva, pues permiten reconocer enfermedades o un riesgo temprano de estas, para así tomar las medidas necesarias y evitar el desarrollo de enfermedades o de sus complicaciones¹.

El National Institute of Health estableció la definición de biomarcadores como aquellos parámetros biológicos, químicos, antropométricos o fisiológicos que son objetivamente medibles, capaces de identificar procesos fisiológicos o patológicos, o bien una respuesta farmacológica a una intervención terapéutica. Existen biomarcadores pronósticos y predictivos¹:

Para usar un biomarcador en el diagnóstico del EMD, el procedimiento para obtenerlo debe ser sencillo y fácilmente aceptado por el paciente. Una prueba rápida que entregue un resultado en minutos sería lo óptimo. Esto permite que el médico tenga una comunicación clara y objetiva para una eficaz toma de decisiones en el manejo de la enfermedad. Existen biomarcadores sistémicos y oculares¹.

Biomarcadores oculares

Angiografía por tomografía de coherencia óptica como biomarcador predictivo

Lee, et al.⁹ compararon los hallazgos de angio-OCT en pacientes con EMD que respondieron o no al tratamiento con antiangiogénicos. En los pacientes no respondedores y pobres respondedores encontraron un número mayor de microaneurismas, menor flujo vascular y un aumento de la zona avascular foveal en el plexo vascular profundo. Este plexo se encuentra ubicado en la capa plexiforme externa, la cual también muestra pérdida de continuidad y quistes intrarretinianos en los pobres respondedores. En los pacientes con un plexo vascular profundo intacto, también la capa plexiforme externa está continua e intacta, con una buena respuesta al tratamiento antiangiogénico. No hay recuperación ni continuidad de la disrupción de la capa plexiforme externa posterior al tratamiento, lo que pudiera significar un daño microvascular y estructural permanente. Una explicación posible es que los quistes intrarretinianos tengan un contenido proteico que no permita el paso del antiangiogénico del vítreo al plexo vascular profundo, y una segunda explicación es que al existir isquemia del plexo vascular profundo hay mayor expresión de VEGF y esta isquemia restringiría la efectividad del tratamiento antiangiogénico (figura 1)¹².

Figura 1 Comparación de la integridad de la capa plexiforme externa de acuerdo con la respuesta a un antiangiogénico. A-D: buen respondedor al tratamiento. E-H: mal respondedor al tratamiento. Se observa una disrupción de la capa plexiforme externa en las imágenes. G-H (líneas punteadas amarillas y flechas). F: área de no perfusión. Las líneas punteadas rojas indican el plexo profundo en la angio-OCT. H: disrupción de la capa plexiforme externa que no se reparó posterior al tratamiento, aunque el edema se resolvió. C-D: se conserva la integridad de la capa plexiforme externa. 

Bibliografía

Clasificación del edema macular diabético

Ermilo Sánchez-Buenfil*

Centro de Oftalmología Especializada RETIMEDIQ, Mérida, Yucatán, México

La necesidad de clasificar y definir el edema macular diabético se remonta a 1968, cuando un grupo de expertos se reunió en Airlie House, Virginia, Estados Unidos de América, y propuso una clasificación cuantitativa y cualitativa para describir el estado de la retinopatía diabética, utilizando fotografías de fondo para registrar lesiones en ciertas áreas predesignadas (figura 1)¹.

Figura 1 Los siete campos estandarizados de la clasificación modificada de Airlie House. Se ejemplifica en un ojo derecho. El campo 1 se centra en el nervio óptico, el 2 en la mácula y el 3 es temporal a la mácula. 

Esta clasificación fue modificada en 1971 para utilizarla en el Diabetic Retinopathy Study, el cual demostró una reducción significativa en el desarrollo de pérdida visual grave en pacientes tratados con fotocoagulación panretiniana en comparación con los no tratados².

La clasificación se desarrolló aún más en el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) (figuras 2 a 5), en el que se evaluó la eficacia del tratamiento con láser para el edema macular. Este se denominó como clínicamente significativo si presentaba cualquiera de las siguientes características^3,4:

Figura 2 Esquema de la clasificación del edema macular diabético clínicamente significativo utilizada en el ETDRS. 

Figura 3 Ejemplo de un paciente con edema macular diabético clínicamente significativo con exudados duros circinados que respetan el centro de la fóvea. 

Figura 4 Ejemplo de un paciente con edema macular diabético y exudados duros que afectan el centro de la fóvea; además, tiene neovascularización en el disco óptico, vasos exangües, hemorragias y exudados por fuera de las arcadas. 

Figura 5 Ejemplo de un paciente con fotocoagulación panretiniana, neovasos en el disco de más de un tercio del diámetro papilar y exudados confluentes en la fóvea. 

Clasificación internacional de la retinopatía diabética y del edema macular

En el año 2003, el Global Diabetic Retinopathy Project Group propuso una clasificación en la que se determina una escala de gravedad⁵:

Esto requiere una evaluación tridimensional que se realiza mejor bajo midriasis con lámpara de hendidura o fotografía estereoscópica.

ETDRS frente a imágenes de campo ultraamplio

Así mismo, la clasificación tradicional del ETDRS está siendo confrontada por las nuevas tecnologías que permiten adquirir imágenes de campo ultraamplio, lo que hace posible documentar cambios periféricos y detectar un subgrupo de pacientes que tienen un mayor riesgo de progresión de la retinopatía diabética que no se podría establecer con los siete campos tradicionales del ETDRS. Existe evidencia de que las áreas periféricas no perfundidas tendrían un papel en el desarrollo de EMD^6-8.

Clasificación según la tomografía de coherencia óptica

Con el advenimiento de la terapia con antiangiogénicos (anti-VEGF [vascular endothelial growth factor]) intravítreos, la evolución del edema macular y de la retinopatía diabética se ha visto modificada e incluso revertida, y con la aparición de la tomografía de coherencia óptica ha sido posible describir y reclasificar el EMD. Los avances tecnológicos en la tomografía de coherencia óptica han permitido incrementar la resolución y cuantificar el grosor de la retina y la coroides con mayor precisión, así como describir las diferentes capas de la retina⁹.

Se mencionan los siguientes tipos de edema macular⁹:

Figura 6 Ejemplo de engrosamiento difuso. 

Figura 7 Edema macular cistoideo. 

Figura 8 Desprendimiento seroso. 

Figura 9 Ejemplo de edema macular de tipo mixto. 

Esta clasificación es importante porque hay evidencia que indica que los diferentes subtipos de edema tendrían una mejor o peor respuesta a alguna terapia en particular, ya sea inyección intravítrea de anti-VEGF o triamcinolona intravítrea o subtenoniana¹⁰.

Bibliografía

Edema macular diabético: diagnóstico clínico

Vanessa Flores-Peredo*

Hospital Regional Adolfo López Mateos, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, Ciudad de México, México

La principal causa de pérdida visual en los pacientes diabéticos es el edema macular diabético (EMD). La alteración que define la aparición del EMD es un engrosamiento de la retina en el área macular provocado por la extravasación de líquido al espacio extravascular. Requiere una evaluación tridimensional que se realiza mejor mediante un examen previa dilatación con biomicroscopía en lámpara de hendidura o estereofotografía del fondo de ojo¹.

La evaluación clínica del edema macular se caracteriza por su subjetividad. La oftalmoscopía directa e indirecta puede mostrar solo una alteración en el reflejo foveal. La fotografía estereoscópica del fondo y la biomicroscopía con lente de contacto desempeñan un papel importante en demostrar cambios en el volumen de la retina en el área macular, pero son dependientes de la experiencia del observador, y los resultados no ofrecen una medición reproducible del cambio de volumen. El engrosamiento de la retina puede acompañarse de exudados duros, que están formados por material lipídico y proteínico extravasado de los vasos de la retina y depositado en las capas externas de la retina, o incluso en ocasiones en el espacio subretiniano^1,2.

Una exploración oftalmológica puede detectar clínicamente el EMD; los microaneurismas acompañados de exudados duros suelen ser los primeros signos visibles de EMD. Los microaneurismas se presentan como una herniación sacular de las paredes capilares y se aprecian como puntos rojos profundos que varían de 15 a 60 μm de diámetro. El Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) ha sido la base para la estandarización de la nomenclatura del EMD. Introduce los términos de EMD no clínicamente significativo y EMD clínicamente significativo. Se basa en la evaluación clínica del estado de la retina del polo posterior y en examinar con detalle la presencia de exudados duros y el espesor de la retina (figura 1)^3,4.

Figura 1 Edema macular diabético. Presencia de exudados duros. 

Se considera EMD clínicamente significativo aquel que cumple con alguna de las siguientes características:

La manifestación clínica más relevante en el EMD es una disminución visual central, asociada a una deformación de las imágenes, que puede aparecer en estadios muy tempranos de la enfermedad. Su gravedad puede ser desde leve y asintomática hasta una pérdida de visión profunda¹.

El EMD es una complicación adicional importante que se evalúa por separado de las etapas de la retinopatía, ya que se puede encontrar en los ojos con cualquier gravedad de retinopatía diabética y puede seguir un curso independiente. En la actualidad, según la guía publicada por el ICO 2017, los ojos diabéticos son clasificados como sin EMD, con EMD sin compromiso central (figura 2) o con EMD con compromiso central (figura 3). La determinación de la gravedad del EMD según estas tres categorías establecerá la necesidad de tratamiento y las recomendaciones de seguimiento (tabla 1)⁵.

Figura 2 Edema macular sin compromiso central. 

Figura 3 Edema macular con compromiso central. 

Bibliografía

Angiografía de retina con fluoresceína en el edema macular diabético

David Lozano-Rechy*

Instituto de Oftalmología FAP Conde de Valenciana, Ciudad de México, México

La evaluación de la circulación retiniana en el abordaje diagnóstico del edema macular diabético (EMD) tiene valor significativo, esencialmente debido a que demuestra la alteración de la barrera hematorretiniana, así como la ausencia de circulación que puede derivar en pérdida visual irreversible. Hoy en día, la angiografía de retina con fluoresceína (ARF) es el método económicamente más accesible para esta evaluación y permite identificar, cuantificar y documentar las alteraciones vasculares, al inyectar este colorante por vía intravenosa, que mostrará la circulación contrastando en la retina lo que tiene y no tiene fluoresceína^1-3.

Las alteraciones biomicroscópicas que se identifican en la retinopatía diabética con edema macular pueden ser documentadas como hiperfluorescentes o hipofluorescentes.

Las que producen hiperfluorescencia son representativas de un comportamiento anormal de la circulación retiniana, tanto en morfología como en función. Los microaneurismas, que representan saculaciones de capilares retinianos por pérdida de pericitos a consecuencia del daño hiperglucémico, suelen ser muy difíciles de identificar con la biomicroscopía, pero la ARF permite visualizarlos con mucha facilidad como puntos hiperfluorescentes que aumentan en intensidad y extensión, fenómeno que se conoce como hiperfluorescencia por filtración; este hallazgo angiográfico se observa en el EMD focal o multifocal (figura 1). La visualización de microaneurismas es de gran valor para el oftalmólogo que decide llevar a cabo un tratamiento de fotocoagulación como manejo del EMD (figura 2)^4-6.

Figura 1 Fotografías de edema macular en un ojo derecho. A: fotografía en color que muestra hemorragias intrarretinianas, microaneurismas, exudados lipídicos y manchas algodonosas. B: angiografía de retina con fluoresceína (ARF) en fase arteriovenosa temprana. C: ARF en fase arteriovenosa media. D: ARF en fase de recirculación. Flecha blanca dirigida a fotografía de color y flecha roja a fotografía angiográfica señalan comparativamente hemorragia intrarretiniana (HIR), microaneurisma (Ma), exudados lipídicos (EL) y manchas algodonosas (MA) en una zona de engrosamiento retiniano representativo de edema macular. 

Figura 2 Fotografías de edema macular en un ojo derecho. A: fotografía en color que muestra exudación lipídica (EL) en patrón circinado, rodeando a una zona de edema macular (EM) que no involucra a la fóvea. B: angiografía de retina con fluoresceína (ARF) que muestra microaneurismas (Ma) con hiperfluorescencia por filtración. C: fotografía en color que muestra la desaparición casi completa de la exudación lipídica y del edema macular posterior a fotocoagulación focal con láser. D: ARF que muestra zonas de hipofluorescencia por huellas de fotocoagulación (HFC) con láser. 

Existe también un fenómeno de filtración de fluoresceína (hiperfluorescencia por filtración) en el EMD que no proviene de microaneurismas, sino de capilares incompetentes, fenómeno que desarrolla engrosamiento macular extenso por filtración generalizada o difusa de suero sanguíneo a través de los capilares perifoveales, que además desarrollan espacios cistoides. Este tipo de edema se ha catalogado como edema macular difuso (figura 3) y suele tener un efecto favorable de resolución al promover el control de la nefropatía diabética e instaurar terapia antiangiogénica⁷.

Figura 3 Fotografías de edema macular en un ojo izquierdo. A: fotografía en color que muestra muy escasa exudación lipídica y hemorragias intrarretinianas. B: angiografía de retina con fluoresceína (ARF) en fase arteriovenosa media que muestra muy escasos microaneurismas. C: ARF en fase arteriovenosa tardía que muestra el inicio de la visualización de la filtración. D: ARF en fase de recirculación que muestra filtración difusa de capilares. E: corte de tomografía en la región central foveal. Flecha blanca dirigida a ARF de fase arteriovenosa media en región que no muestra microaneurismas y flecha roja dirigida a ARF en fase de recirculación (tardía) en la misma región macular, pero que muestra filtración de capilares incompetentes (CI). Línea verde indica región de corte tomográfico macular. 

Los fenómenos de hipofluorescencia están asociados a cuatro alteraciones de la retinopatía diabética:

Figura 4 fotografías de edema macular en un ojo izquierdo. A: fotografía en color que muestra exudación lipídica (EL) alrededor de la fóvea, que a su vez presenta un engrosamiento representativo de edema macular. B: angiografía de retina con fluoresceína que muestra microaneurismas, aunque con hipofluorescencia por falta de llenado de la red vascular perifoveal, representativo de isquemia macular y causa irreversible de baja visual. 

Bibliografía

Tomografía de coherencia óptica en el edema macular diabético

Renata García-Franco*

Instituto de la Retina del Bajío INDEREB, Santiago de Querétaro, Querétaro, México

La tomografía de coherencia óptica (OCT) es un estudio de imagen no invasivo que permite observar imágenes transversales y micrométricas de la retina in vivo. Mide la reflectividad óptica de los tejidos retinianos utilizando la luz como fuente de emisión. El funcionamiento de la OCT es similar al del ultrasonido, con la diferencia de que la OCT utiliza una fuente de luz cercana al espectro infrarrojo (820-830 nm) en lugar de ondas acústicas, basándose en el principio de interferometría. Este principio funciona agregando o interfiriendo ondas de dos rayos de luz para calcular el tiempo de retraso y la magnitud de luz reflejada y esparcida en los tejidos, comparándola con un haz de luz de referencia. La luz coherente reflejada proporciona información sobre el retraso de esta en las distintas capas de la retina, lo que permite conocer la localización longitudinal de las diferentes zonas de reflexión, la distancia y el espesor de las diversas estructuras oculares (cortes axiales o A-scan). El sistema proporciona múltiples cortes axiales (A-scan) contiguos que permiten construir con gran exactitud un mapa dimensional de las zonas de reflexión, que finalmente se observa como una imagen topográfica bidimensional (B-scan). Esto permite evaluar cuantitativamente (grosor retiniano) y cualitativamente (morfología de las capas de la retina neurosensorial e interfase vitreorretiniana) la retina (figura 1). Los nuevos equipos que poseen tecnología de dominio espectral (SD) obtienen imágenes tomográficas con resoluciones de 5-10 μm¹.

Figura 1 OCT macular de un sujeto sano con sus respectivas capas retinianas. 

Esta herramienta es la más importante para la evaluación, el diagnóstico y el seguimiento de la respuesta al tratamiento del edema macular diabético (EMD), permitiendo de forma objetiva, eficaz y reproducible:

Clasificación del edema macular diabético por tomografía de coherencia óptica

Panozzo, et al.² clasificaron el EMD de acuerdo con su morfología y la presencia de tracción vitreorretiniana. Según su morfología puede ser:

Según la presencia de tracción retiniana puede ser:

Edema macular diabético espongiforme

También llamado engrosamiento retiniano difuso, es el más frecuente de todos y se debe a una alteración de las capas nuclear interna y plexiforme externa por acumulación de líquido en el espacio extracelular, que se expresa como un engrosamiento tisular asociado a una disminución difusa de la reflectividad total de la retina (figura 2).

Figura 2 OCT macular de un paciente con edema macular diabético espongiforme (predomina el engrosamiento retiniano difuso). 

Edema macular diabético cistoideo

Este tipo de edema está asociado a un mayor volumen macular y peor visión, y se caracteriza por unos espacios redondos de baja reflectividad separados por membranas delgadas de reflectividad normal que corresponderían a la elongación de las células de Müller y bipolares. Las lesiones cistoideas usualmente predominan en las capas internas de la retina y se ha intentado clasificarlas según su tamaño: pequeñas (< 100 μm), grandes (101-200 μm) o gigantes (> 200 μm); las más grandes son las de peor visión basal y peor pronóstico visual (figura 3)^3,4.

Figura 3 OCT macular de paciente con edema macular diabético cistoideo (nótese el fluido intrarretiniano cistoideo como imágenes hiporreflectivas circulares que predominan en la retina interna). 

Edema macular diabético asociado a desprendimiento seroso del neuroepitelio

Este subtipo de edema puede presentarse aislado o en asociación con las lesiones cistoideas, y estaría causado por una alteración de la permeabilidad vascular de la perifóvea. Es el que mejor responde al tratamiento con antiangiogénicos intravítreos. Se ha encontrado una asociación de este tipo de edema con la hipertensión arterial sistémica. También se han reportado valores de interleucina 6 y de molécula de adhesión intercelular 1 elevados en el humor vítreo y el humor acuoso. Algunas veces se pueden observar puntos hiperreflectivos en el espacio subretiniano que estarían relacionados con un peor pronóstico visual y descontrol metabólico (figura 4 A y B)^5-7.

Figura 4 OCT macular de un paciente con edema macular diabético y desprendimiento seroso de la retina neurosensorial (nótese el fluido subretiniano como una imagen hiporreflectiva por encima del epitelio pigmentado de la retina) (A). Se señalan también algunos puntos hiperreflectivos en el espacio subretiniano (B). 

La integridad de la membrana limitante externa (MLE), así como la de la zona elipsoide (segmentos internos de los fotorreceptores), y la presencia de exudados duros subfoveales, están directamente relacionadas con el pronóstico visual después del tratamiento tanto médico como quirúrgico (figura 5)⁸.

Figura 5 OCT macular de un paciente con edema macular diabético que muestra la extensión de la pérdida de integridad de la membrana limitante externa (MLE) y la zona de unión de los segmentos externo/interno (SE/SI) de los fotorreceptores (líneas blancas discontinuas). 

Edema macular diabético con tracción en la interfase vitreorretiniana

Cuando la hialoides aumenta en grosor y se desprende parcialmente de la retina puede ejercer tracción tanto tangencial como anteroposterior sobre la superficie retiniana, generando edema macular o exacerbándolo si ya estuviese presente. La clasificación del International Vitreomacular Traction Study Group considera la extensión horizontal de la adhesión o tracción para su clasificación (figura 6), pudiendo ser focal (< 1500 μm) o amplia (> 1500 μm). Otro patrón morfológico de tracción anteroposterior es la configuración en «alas de gaviota» (figura 6 A), que se observa cuando el desprendimiento del vítreo posterior esta adherido al centro foveal. En los pacientes con edema macular crónico y grandes cavidades cistoideas se ha descrito un patrón «similar al de un volcán», que es visto por OCT como una imagen hiperreflectiva en el vítreo que característicamente se ve emergiendo de la interfase vitreomacular (figura 6 B). Se cree que se produce por una salida progresiva de fluido del espacio intrarretiniano a la cavidad vítrea^9,10.

Figura 6 OCT macular que muestra la imagen de edema macular diabético con tracción vitreomacular tanto focal (A) como amplia (B). Nótese la configuración en «alas de gaviota» (A) debido a la tracción anteroposterior en el área foveal. 

El tratamiento quirúrgico está indicado cuando el EMD tiene componente traccional (figura 7). Este tipo de edema se ha asociado a un mal pronóstico visual después del tratamiento tanto farmacológico (antiangiogénicos o implante de corticoide de liberación prolongada) como quirúrgico (vitrectomía posterior con remoción de la hialoides engrosada y la membrana limitante interna), y estaría causado por el daño en las capas internas y externas de la retina generado por la tracción crónica.

Figura 7 OCT macular que muestra un edema macular diabético con desprendimiento traccional de la retina. Nótese la tracción anteroposterior y tangencial (flechas blancas). 

La SD-OCT también ha sido valiosa para identificar otros hallazgos (figura 8) asociados al EMD:

• – Hemorragia subretiniana, intrarretiniana o premacular.

• – Membrana epirretiniana.

• – Exudados blandos o duros.

• – Puntos hiperreflectivos.

• – Disrupción de la MLE y zona de unión de los segmentos internos y externos de los fotorreceptores.

• – Agujero macular lamelar o de espesor completo.

• – Fibrosis subretiniana.

• – Desprendimiento seroso de retina neurosensorial.

• – Atrofia macular.

Figura 8 Imágenes de OCT macular que muestra un edema macular diabético (EMD) asociado a distintos hallazgos. A: EMD asociado a exudados duros, lesiones cistoideas y puntos hiperreflécticos. B: EMD asociado a fluido subretiniano y múltiples puntos hiperreflectivos. C: EMD con grandes cavidades cistoideas, además de pérdida de la membrana limitante externa (MLE) y zona de unión de los segmentos externos/internos (SE/SI) de los fotorreceptores. D: grandes cavidades cistoideas con pérdida extensa de la MLE y zona de unión de SE/SI de los fotorreceptores y tracción anteroposterior con formación de un agujero macular lamelar. E: EMD cistoideo asociado a membrana epirretiniana (nótese la línea hiperreflectiva adherida a toda la superficie interna de la retina). F: EMD cistoideo asociado a agujero macular de espesor completo. 

Tomografía de coherencia óptica: protocolos para seguimiento

La SD-OCT proporciona no solo información cualitativa sobre las características de las capas retinianas, sino también medidas objetivas (análisis cuantitativo) que permiten la medición microscópica de varias estructuras que finalmente ayudarán a hacer una evaluación adecuada durante el seguimiento y el tratamiento de esta enfermedad.

Análisis radial, en línea, en cruz y de líneas en trama

• – Radial: este protocolo se compone de una serie de 6 a 24 barridos lineales equidistantes (30°) desde un eje central común (centro macular), como los radios de una rueda de bicicleta. El patrón contiene seis líneas de 6 μm de longitud y es posible ajustar la longitud de todas las líneas del barrido (figura 9).

• – Línea: realiza varios barridos lineales de 5 μm que se pueden repetir o adaptar individualmente (figura 9).

• – Cruz (cross hair): se compone de dos barridos lineales (3 μm) perpendiculares que se cruzan en sus centros formando una cruz. Este protocolo resulta útil para examinar determinadas zonas de interés clínico en cortes que atraviesan los centros de los cuatro cuadrantes (figura 9).

• – Líneas en trama (raster lines): se compone de una serie de 6 a 24 barridos lineales, paralelos y equidistantes, efectuados sobre una región rectangular de un tamaño especificado por el usuario, y permite examinar rigurosamente una región de cierto tamaño en la retina (figura 9).

Figura 9 Imágenes de los distintos tipos de protocolos para el análisis macular. 

Análisis del grosor macular central

El grosor macular central o grosor del subcampo central (cuantificado en μm) es el parámetro más evaluado y usado en la mayoría de los ensayos clínicos y protocolos (figura 10). Los límites de esta medida van desde la superficie de la retina interna al borde interno del epitelio pigmentado de la retina, el cual se observa como una banda hiperreflectiva. La medida del grosor macular central es la más objetiva para evaluar la respuesta al tratamiento, ya sea con láser, antiangiogénicos, esteroides intravítreos o cirugía. Este parámetro, junto con la respuesta visual, son los más usados para establecer criterios de éxito, falla o retratamiento en la mayor parte de los ensayos clínicos. Se han considerado valores normales de 270.2 ± 22.5 μm para el OCT SPECTRALIS.

Figura 10 Protocolos de OCT macular para la evaluación del edema macular diabético. Nótese el grosor macular en las distintas áreas de la mácula (imagen de la izquierda), además del análisis volumétrico tanto total como en los diferentes sectores (flecha roja discontinua). En la imagen derecha se observa el mapa de grosores que muestra con colores calientes (rojo) las áreas de engrosamiento retiniano. Además, se pueden ver valores en la columna central que reflejan el grosor central promedio, máximo y mínimo, además de un área que puede señalarse con un marcador (flecha negra discontinua). 

Protocolo de análisis del espesor del mapa retiniano

El mapa retiniano permite determinar la localización y el grosor del edema en nueve sectores maculares dentro de tres círculos concéntricos (1.3 y 6 μm) definidos por el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), y evaluar la localización y la distancia del engrosamiento macular con respecto a la fóvea. Además, el protocolo rápido del mapa de espesor macular (fast macular thickness map protocol) combina varios mapas de espesor en un par de segundos, permitiendo evaluar los cambios de espesor (medidos en μm) durante el seguimiento de un paciente con terapia farmacológica y quirúrgica (figura 11). De acuerdo con el ETDRS, el EMD clínicamente significativo correspondería a un grosor macular ≥ 300 μm en el milímetro central y ≥ 320 μm en el área del anillo pericentral.

Figura 11 Protocolo de mapa macular rápido para la evaluación de seguimiento del edema macular diabético posterior al tratamiento antiangiogénico. Nótese la imagen inferior que muestra el cambio promedio del grosor con respecto al valor basal. 

Evaluación de la coroides en el edema macular diabético

El grosor coroideo macular puede evaluarse mediante programas o equipos que disponen de longitudes de onda más largas para evaluar tejidos más profundos. La SD-OCT con imagen de profundidad mejorada es una modificación de la técnica estándar que aprovecha la mayor profundidad del campo, obteniendo una imagen invertida al colocar el tomógrafo más cerca del ojo. Recientemente, la SD-OCT que usa una fuente de barrido posee una mayor longitud de onda (1050 nm) para lograr una mayor profundidad en la exploración macular, así como también una mayor resolución de los tejidos (5 μm) (figura 12). Esto cobra relevancia en diversas patologías; por ejemplo, se reporta que existiría un mayor grosor coroideo en pacientes diabéticos en comparación con sujetos sanos¹¹.

Figura 12 Imagen tomográfica que muestra la evaluación de la coroides usando la estrategia de imagen de profundidad mejorada. 

Bibliografía

Angiografía por tomografía de coherencia óptica en el edema macular diabético

Juan Manuel Jiménez-Sierra*

Asociación para Evitar la Ceguera en México (APEC), Ciudad de México, Méxic

La angiografía por tomografía de coherencia óptica (angio-OCT) es un método relativamente nuevo que permite evaluar los vasos de la retina de manera no invasiva, obteniendo imágenes de la circulación de la retina y la coroides en tres dimensiones, sin utilizar colorante alguno^1-4. El contenido del globo ocular es estático y lo único que se mueve son las células sanguíneas. En este estudio se emplean imágenes de alto contraste con escaneos de muy alta velocidad, y el movimiento es el que genera las imágenes angiográficas (figura 1)^5-7. El requisito indispensable para obtener las imágenes de los vasos sanguíneos es el movimiento de los eritrocitos; si estos no se mueven o se mueven muy lentamente, no se podrá valorar la luz de los capilares. El principio básico para la OCT y la angio-OCT es la interferometría. La ventaja de este estudio no invasivo es obtener de manera simultánea el estudio de OCT estructural y la angio-OCT, es decir, la estructura vascular^8-12. Cabe mencionar que este tipo de estudio tiende a presentar artefactos en las imágenes; los más comunes son los de movimiento, visibles como líneas horizontales o verticales blancas, y los de proyección, causados por los vasos o por estructuras más internas sobre los plexos más externos^13-16.

Figura 1 Diagrama que muestra el movimiento de los eritrocitos (flechas) y al hacer múltiples escaneos de alta velocidad se puede dibujar la luz de los vasos y los capilares. (Reproducida con permiso de ref. 25.). 

Definición de segmentación

En la actualidad, la angio-OCT ofrece la opción de crear angiogramas de 3 × 3 μm, 6 × 6 μm y hasta 12 × 12 μm. Los nuevos equipos pueden obtener imágenes de campo más amplio, y el futuro es prometedor en ampliar aún más estas dimensiones^17-21.

En los equipos actuales se puede efectuar la segmentación de la retina por planos, de manera que se obtienen cuatro capas, en las cuales se incluyen los dos plexos vasculares, la capa avascular de la retina (retina externa) y la coriocapilaris (figura 2)^6,7,22,23.

Figura 2 Capas en que se segmenta la retina por angio-OCT. De arriba abajo: plexo vascular superficial, plexo vascular profundo, retina externa avascular y coriocapilaris. (Reproducida con permiso de ref. 25.). 

Nombres de los plexos y su localización¹²

Al representar los resultados de estos estudios se muestran en forma simultánea las cuatro imágenes de la segmentación: la imagen de angio-flujo y OCT estructural, el mapa de densidad vascular, el grosor de la retina interna, la imagen de oftalmoscopio de escaneo por láser (SLO) y el grosor total de la retina (figura 3)^2,4,24,25.

Figura 3 Estudio de angio-OCT de un paciente diabético de 43 años sin retinopatía diabética (estudio normal). En las fotografías superiores, de izquierda a derecha se observan el plexo capilar superficial, el plexo capilar profundo, la retina externa avascular y los coriocapilares normales. En la parte media se muestran imágenes de angio-flujo y OCT estructural normales. En las imágenes inferiores podemos ver el mapa de densidad vascular superficial (con su paleta de colores del lado izquierdo), el grosor de la retina interna ILM-IPL (con su correspondiente paleta de colores del lado derecho), la imagen de SLO y el mapa del grosor total de la retina (con su correspondiente paleta de colores del lado derecho). 

Al mismo tiempo que se observa la segmentación en estas cuatro capas en la angio-OCT, se obtiene una OCT estructural de la retina. De esta forma se pueden valorar simultáneamente anormalidades vasculares de la retina, la estructura de la retina y el grosor central de la retina para valorar el edema macular. Esta técnica resulta ideal para el diagnóstico y el seguimiento del tratamiento del edema macular diabético (EMD) (figura 4)^24,26-28.

Figura 4 Paciente diabético con microaneurismas visibles en los plexos superficial y profundo. A: scan de alta resolución en el cual se observan las diferentes capas de la retina. B: scan con delimitación de las diferentes capas de la retina. La segmentación en ocho diferentes capas es posible con el uso de los softwares modernos, y además se puede realizar un ajuste manual para evitar artefactos de segmentación. C: angiograma correspondiente a los plexos superficial y profundo, la retina externa avascular y la coriocapilaris (de izquierda a derecha). Nótese que los vasos siguen la misma distribución de los grandes vasos en el plexo superficial. (Reproducida con permiso de ref. 25.). 

Las imágenes de angio-OCT se presentan en dos maneras diferentes:

Figura 5 A: imagen en face angio-OCT del plexo superficial. B: imagen en face de OCT. C: imagen de corte transversal con visualización de las estructuras que presentan flujo vascular marcadas en rojo. (Reproducida con permiso de ref. 25.). 

Plexos vasculares y zona foveal avascular

Existen dos plexos vasculares en la angio-OCT de la retina:

La zona foveal avascular (ZFA) y la red perifoveal pueden ser valoradas en estos plexos, siendo más fácil hacerlo en el plexo vascular superficial. En la retinopatía diabética y el EMD, las principales alteraciones se observarán en estos plexos²².

Parámetros de cuantificación de la densidad vascular y métricas de la zona foveal avascular

La ZFA (ZAF por sus siglas en inglés) se define como el área central de la retina que está libre de capilares. La manera de cuantificar las medidas de esta área se conoce como métricas de ZFA, y son:

• – Área de la ZFA.

• – Perímetro de la ZFA.

• – Índice de circularidad.

El índice de circularidad corresponde a la relación entre el perímetro medido y el perímetro del área circular del mismo tamaño y densidad vascular parafoveal, que es la densidad de vasos foveales en una región de 300 μm de diámetro alrededor de ZFA (FD-300) (figura 6)^24-26,29.

Figura 6 A: zona foveal avascular (ZFA) medida en un corte de retina completo de manera automática. B: área de la ZFA. C: perímetro mostrado por la línea roja. (Reproducida con permiso de ref. 25.). 

Estas medidas han mostrado utilidad para valorar la integridad de la red capilar microvascular en patologías que producen isquemia (isquemia macular diabética)^10-12.

La densidad vascular se mide a nivel del plexo superficial (membrana limitante interna). La capa plexiforme interna (IPL − 10) corresponde a la densidad vascular superficial (sDV), y a nivel del plexo profundo (IPL − 10 ~ capa plexiforme externa [OPL] + 10) corresponde a la densidad vascular profunda (pDV). El análisis de densidad vascular (DV) calcula el porcentaje del área ocupada en la angio-OCT en la cual se detecta vasculatura (figura 7). El índice de flujo se calcula como el valor de la señal de flujo en una región de interés. Las áreas de bajo flujo se detectan como zonas anormalmente amplias de bajo pixelaje en los angiogramas donde deberían encontrarse niveles más altos de densidad vascular. Esto también puede ser representado en una «paleta de color», en la cual los colores calientes corresponden a una mayor densidad vascular y los colores fríos a una menor densidad vascular^25,26.

Figura 7 A: fotografía del polo posterior. B: imagen de B-scan de un paciente diabético sin signos de retinopatía diabética. C: mapa de densidad vascular. El seguimiento cuantitativo con angio-OCT en visitas consecutivas del mismo paciente muestra cambios de disminución en el porcentaje de densidad vascular, lo que sugiere una progresión de la enfermedad. (Reproducida con permiso de ref. 25.). 

Retinopatía diabética

La aplicación de la angio-OCT en el diagnóstico y el seguimiento de la retinopatía diabética ha escalado recientemente de manera incesante. La nueva perspectiva de evaluación que ofrece la angio-OCT aporta un enfoque diferente y complementario al que se podía obtener con la angiografía fluoresceínica o el B-scan de la OCT.

Desde el punto de vista cualitativo, la angio-OCT ha demostrado ser comparable a la angiografía fluoresceínica en la detección de neovasos, incluso a pesar del inconveniente que puede representar el limitado campo de adquisición (figura 8)¹⁷.

Figura 8 A: composición en mosaico de un paciente con retinopatía diabética proliferativa. La angio-OCT detecta la presencia de neovasos en el área yuxtafoveal y en el sector nasal al disco. La construcción de los mosaicos puede ampliar el área de evaluación en pacientes con vasculopatías que no se limitan al área macular, como la retinopatía diabética. B: angiografía fluoresceínica de campo amplio del mismo paciente. Se puede observar que la imagen no invasiva obtenida con angio-OCT ofrece un perfil diagnóstico y de caracterización comparable. (Reproducida con permiso de ref. 25.). 

Por otra parte, la angio-OCT es superior a la angiografía fluoresceínica en la detección de anormalidades microvasculares intrarretinianas (IRMA, intraretinal microvascular abnormalities) y en la cuantificación de las áreas de no perfusión capilar (figura 9). La angio-OCT puede detectar hasta un 40% más lesiones tipo IRMA que la foto a color. Sin embargo, se ha reportado que la detección de microaneurismas puede ser hasta un 40% inferior que en la angiografía fluoresceínica, probablemente debido al lento flujo que pueden tener este tipo de lesiones. Pese a ello, la angio-OCT tiene la ventaja de poder discriminar la localización de los microaneurismas por plexo, lo que podría tener un valor predictivo en el futuro (figura 9)^13,28,29.

Figura 9 A: angiografía fluoresceínica. B: angio-OCT de un paciente con retinopatía diabética no proliferativa grave. Si bien las imágenes son comparables en términos de capacidad diagnóstica, la resolución y el nivel de detalle de la angio-OCT permiten identificar las áreas de no perfusión capilar o de muy bajo flujo con mayor contraste y mejor definición. (Reproducida con permiso de ref. 25.). 

Probablemente una de las principales utilidades que tiene la angio-OCT en la evaluación del paciente diabético es la detección de la maculopatía isquémica diabética. La alta resolución de esta tecnología permite identificar la pérdida de la integridad del anillo anastomótico, así como las áreas de pérdida de capilares o de muy bajo flujo vascular yuxtafoveales, aun en presencia de EMD (figuras 10 y 11)^11,12,29.

Figura 10 Capacidad de la angio-OCT para identificar lesiones características de la retinopatía diabética. Los microaneurismas se encuentran en los círculos amarillos. La zona foveal avascular (ZFA) es irregular. Se observan áreas de cierre capilar y presencia de neovasos en la papila. (Reproducida con permiso de ref. 25.). 

Figura 11 A: angiografía fluoresceínica. B: angio-OCT 3 × 3 μm. C: B-scan de un paciente con edema macular diabético grave. Se observa que el fenómeno de escape de la angiografía fluoresceínica constituye una limitación para evaluar adecuadamente la integridad de la zona foveal avascular. En cambio, la angio-OCT muestra claramente la pérdida de la integridad del anillo anastomótico de la zona foveal avascular. (Reproducida con permiso de ref. 25.). 

La principal ventaja de la angio-OCT frente a la angiografía fluoresceínica en los pacientes diabéticos es poder realizar un análisis cuantitativo del componente vascular²⁴.

Diversos artículos han reportado que en los pacientes diabéticos existe una correlación del aumento del área de la ZFA, la pérdida de la circularidad de la ZFA y la disminución del porcentaje de densidad vascular perifoveal con la gravedad de la retinopatía diabética (tabla 1)^24,25.

Algunos autores han observado cambios tempranos en la métrica de la ZFA en pacientes diabéticos sin retinopatía diabética, lo que sugiere que el daño vascular puede preceder al daño estructural y predecir la progresión de la diabetes aun en ausencia de cambios anatómicos. De ahí que el seguimiento cuantitativo longitudinal del paciente diabético con angio-OCT podría permitir un análisis personalizado del control de su enfermedad²⁴.

A continuación se presentan las ventajas y las desventajas de la angiografía de retina con fluoresceína y la angio-OCT en el EMD.

Angiografía con fluoresceína

Bibliografía

Láser en el edema macular diabético

Gerardo García-Aguirre*

Asociación para Evitar la Ceguera en México (APEC), Ciudad de México, México

La fotocoagulación con láser fue uno de los primeros tratamientos en demostrar su eficacia en el manejo del edema macular diabético. En 1991, el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) reportó que la aplicación de fotocoagulación con láser focal (argón, longitud de onda de 532 nm) disminuía significativamente (50%) el riesgo de pérdida visual moderada en pacientes con edema macular clínicamente significativo^1,2.

Técnica de aplicación de fotocoagulación selectiva

El objetivo del tratamiento era la creación de quemaduras directamente en los microaneurismas que fugaban, evidenciados por angiografía con fluoresceína (fotocoagulación ETDRS focal dirigido) o la aplicación generalizada de fotocoagulación a las zonas de fuga difusa (fotocoagulación ETDRS focal en parrilla). Las características de cada una de estas técnicas se describen en la tabla 1.

En la práctica clínica hay una correlación directa entre la quemadura directa de los aneurismas que fugan y la reducción en el grosor macular (figura 1).

Figura 1 Grosor macular antes y después del tratamiento con fotocoagulación selectiva focal. A: estudio pretratamiento. Se observa un marcado engrosamiento retiniano, en especial en la porción superior de la mácula, evidenciado también en el corte vertical de tomografía de coherencia óptica. B: estudio postratamiento. Se observan una reducción importante en el grosor retiniano después de tratar los microaneurismas que fugaban y la persistencia de líquido intrarretiniano, que requirió inyecciones intravítreas de anti-VEGF. 

Entre los principales inconvenientes del tratamiento con láser según el ETDRS, ya sea dirigido o en parrilla, están el daño irreversible que causan las quemaduras de la retina en un área tan sensible y el crecimiento de las cicatrices del láser (y de los escotomas asociados) con el paso de los años (figura 2). Si este crecimiento llega a involucrar el centro de la fóvea, puede causar una pérdida grave e irreversible de la visión.

Figura 2 Imágenes de autofluorescencia que muestran el crecimiento de las huellas de fotocoagulación focal selectiva después de 7 años. 

Tomando en cuenta estos inconvenientes, se postuló el uso de una técnica modificada que resultara más gentil para la mácula, denominada «parrilla macular leve» (mild macular grid) (tabla 1), en la que se hacían quemaduras más leves dispersas por toda la mácula, independientemente de las áreas de engrosamiento. Esta técnica resultó ser menos eficaz que la parrilla macular tradicional para reducir el grosor macular medido por tomografía de coherencia óptica, sin que hubiera una diferencia significativa en la agudeza visual entre los dos tratamientos³.

Longitud de onda

Si bien el ETDRS se realizó utilizando láser de argón de 532 nm, por ser la opción prevalente en la época en que se hizo el estudio, hoy en día es aceptable utilizar láseres de cualquiera de las longitudes de onda usadas para la fotocoagulación de retina (532 nm verde Nd: YAG de onda duplicada, 577 nm amarillo, 810 nm infrarrojo).

Uso actual de la fotocoagulación selectiva

Desde la aparición de los fármacos dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF [vascular endothelial growth factor]), el uso de la fotocoagulación selectiva ha disminuido significativamente, debido a la mayor eficacia de dichos fármacos. Esto fue evidenciado desde los estudios iniciales que compararon los anti-VEGF con el láser (el primero fue el ranibizumab, en el estudio RESTORE), y se hizo más evidente en estudios como el protocolo I del DRCR.net, en el que los ojos tratados con fotocoagulación selectiva macular tuvieron agudezas visuales significativamente menores y tardaron mucho más tiempo en la reducción del edema en comparación con los ojos tratados con ranibizumab. Además, los ojos tratados con ranibizumab y láser selectivo desde el principio tuvieron menor agudeza visual en un seguimiento a 5 años que los ojos que solo recibieron ranibizumab^4,5.

En el edema macular focal sin involucro central de la mácula, la fotocoagulación selectiva puede ser una excelente opción. Si el edema involucra la parte central de la mácula o existen microaneurismas en las 300 μm centrales, se sugiere terapia anti-VEGF y láser solo de rescate. Para valorar la respuesta del edema macular después de la fotocoagulación selectiva es necesario esperar un mínimo de 4 meses.

Láser micropulsado o subumbral

Recientemente, el láser micropulsado o subumbral se ha agregado al arsenal terapéutico contra el edema macular. El tratamiento consiste en aplicar láser a la retina con altos poderes y cortos pulsos (micropulsado), o con bajo tiempo de exposición (subumbral), insuficientes para elevar de manera sustancial la temperatura de la retina y, por lo tanto, incapaces de causar una quemadura visible. Este tratamiento, dado su efecto térmico leve ejercido especialmente sobre las células del epitelio pigmentado de la retina (al parecer estimulando las proteínas de choque térmico), induce la absorción de líquido intrarretiniano y subretiniano (figura 3)^6-8.

Figura 3 Tomografía de coherencia óptica macular de un ojo con edema macular diabético que involucra el centro macular. A: después de ocho inyecciones intravítreas de bevacizumab, agudeza visual 20/80, paciente catalogado como parcialmente respondedor. B: después del tratamiento con láser micropulsado y dos inyecciones intravítreas más de bevacizumab, importante reducción del edema. 

Para aplicar el láser micropulsado se recomienda un diámetro de disparo de 200 μm. Para ajustar el poder se sugiere realizar disparos de prueba por fuera de la mácula hasta alcanzar una marca visible de color blanco-grisáceo. Luego se multiplica el poder por 4 (p. ej., si se requirieron 150 mW para causar una quemadura visible, el poder para el láser micropulsado será de 600 mW) y se activa la opción de láser micropulsado con un ciclo de trabajo del 5%, y se aplica el tratamiento con disparos confluentes en toda el área macular. Como no hay marcas visibles con el tratamiento, es de gran ayuda tener un sistema de rejilla automatizada que aplique los disparos sobre un área determinada.

Respecto a la eficacia, cuando se ha comparado el láser micropulsado con la fotocoagulación selectiva convencional se han encontrado efectos similares en cuanto a agudeza visual y reducción del grosor macular, con menor afección de la sensibilidad al contraste. Aunque se han realizado estos estudios, aún no hay evidencia suficiente para saber exactamente cuál es el papel de esta modalidad de tratamiento en el manejo del edema macular diabético.

Bibliografía

Antiangiogénicos en el edema macular diabético

René Cano-Hidalgo*

Instituto de Oftalmología FAP Conde de Valenciana, Ciudad de México, México

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) tiene una importancia crucial en la patogénesis del edema macular diabético (EMD), generando principalmente una rotura de la barrera hematorretiniana (BHR), pérdida de la autorregulación de la circulación retiniana, dilatación venosa y cambios histopatológicos, tales como engrosamiento de la membrana basal capilar y apoptosis de las células y los pericitos endoteliales^1,2.

La fisiopatología compleja de la formación del EMD, expuesta en capítulos previos, no solo está influenciada por las células inflamatorias y gliales, sino también por el aumento de la expresión de moléculas inflamatorias, incluidas las interleucinas, el factor de necrosis tumoral alfa, el factor de crecimiento transformante beta, las metaloproteinasas de la matriz y el VEGF³.

En la actualidad, de acuerdo con la evidencia científica, los medicamentos que bloquean la acción del VEGF son el tratamiento de primera línea, ya que restauran la integridad de la BHR, resuelven el edema macular y mejoran la visión en la mayoría de los pacientes con EMD^1,3.

Los medicamentos que bloquean el VEGF funcionan principalmente restableciendo la BHR, «normalizando» la circulación y evitando el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Los ojos humanos sanos tienen concentraciones de VEGF en el vítreo de 8.8 ± 99 ng/ml, mientras que en los pacientes con EMD y otras afecciones vasculares retinianas las concentraciones intraoculares son elevadas. Se ha evidenciado que después de la vitrectomía vía pars plana la vida media intravítrea del VEGF en ojos de conejo disminuyó un 75%⁴.

El desarrollo de la terapia anti-VEGF ha sido uno de los avances más importantes en la oftalmología. En la actualidad existen agentes anti-VEGF que en estudios clínicos han demostrado su eficacia en el tratamiento del EMD: bevacizumab, ranibizumab y aflibercept.

En la tabla 1 se describen las principales características de los medicamentos que se unen al VEGF e inhiben su acción, utilizados en el tratamiento de la angiogénesis ocular.

Bevacizumab

El bevacizumab (Avastin^®, Genentech Inc., San Francisco, CA, EUA) fue el primer agente antiangiogénico clínicamente disponible en los Estados Unidos de América. Es un anticuerpo anti-VEGF humanizado recombinante activo contra todas las isoformas del VEGF, aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 2004 como terapia sistémica para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Tras la aprobación del bevacizumab para el tratamiento del cáncer y el descubrimiento del papel que tiene en la neovascularización ocular, se evidenció que su uso favorece una mejor función visual en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (AMD, age-related macular degeneration). La región Fc del anticuerpo bevacizumab se une a los receptores FcRn que se expresan altamente en las células endoteliales vasculares^5,6.

La dosis estándar de bevacizumab intraocular es de 1.25 mg en 0.05 ml. La vida media intravítrea del bevacizumab en muestras vítreas humanas después de una sola inyección ha sido reportada entre 6.7 y 9.82 días, con un promedio de 8.25 días. La retención sistémica después del tratamiento intravítreo con bevacizumab se midió en pacientes con EMD, con concentraciones plasmáticas sistémicas de VEGF significativamente reducidas hasta 4 semanas después de una sola inyección de bevacizumab.

Los viales de bevacizumab se pueden dividir en varias dosis y el costo es mucho más bajo en comparación con el ranibizumab y el aflibercept. Dado que el bevacizumab no está aprobado para el tratamiento de la enfermedad ocular, existe una necesidad imperiosa de contar con sólidos datos comparativos de eficacia y seguridad^4,6.

Ranibizumab

Los científicos de Genentech reconocieron que la supresión del VEGF podría usarse para tratar la degeneración macular, el EMD y el edema macular debido a oclusiones de la vena retiniana, pero les preocupaba que un anticuerpo de longitud completa como el bevacizumab pudiera tener una eficacia limitada y un perfil de seguridad no favorable, por lo que continuaron realizando investigaciones^4,5. El ranibizumab (Lucentis^®, Genentech USA, Inc., San Francisco, CA, EUA/Novartis Ophthalmics, Basilea, Suiza), un anticuerpo de 48 kDa, se une a todas las isoformas del VEGF-A y posee una afinidad molar por el VEGF₁₆₅ de 5 a 20 veces mayor que la del bevacizumab. Como un pequeño fragmento de anticuerpo que carece de un dominio Fc, tiene una vida media más corta que los otros agentes anti-VEGF. El ranibizumab intravítreo fue el segundo agente anti-VEGF con licencia para tratar la AMD neovascular^4,5.

La justificación de la terapia anti-VEGF para el EMD se basó en la observación de que los valores de VEGF aumentan en la retina y en el vítreo de los ojos con retinopatía diabética. Después de completar con éxito los ensayos de fase III, el ranibizumab fue aprobado por la FDA en 2006 para el tratamiento de la AMD neovascular. En ojos humanos, la vida media intravítrea varió de 7.1 a 9 días. Se ha observado que el ranibizumab causa una mayor reducción en la proliferación de células endoteliales, mientras que el bevacizumab tiene un mayor efecto sobre la migración, la formación de tubos y la fosforilación del VEGFR-2^4,6.

Los estudios farmacocinéticos mostraron que las concentraciones de ranibizumab clínicamente alcanzables dentro de la retina con inyecciones intravítreas fueron capaces de suprimir la actividad angiogénica durante 1 mes. Se ha demostrado que la inyección intravítrea de ranibizumab es benéfica y relativamente segura para el tratamiento del EMD, por lo que se ha convertido en un estándar para su tratamiento^4,6.

Aflibercept

El aflibercept (Eylea^®, Regeneron, Tarrytown, Nueva York, EUA), aprobado por la FDA en 2011, es una proteína de fusión que comprende el segundo dominio de inmunoglobulina del receptor 1 del VEGF, el tercer dominio de inmunoglobulina del receptor 2 del VEGF y la porción Fc de la IgG1 humana. Tiene 100 veces más afinidad de unión que el ranibizumab y el bevacizumab. Además, su vida media intravítrea es de 4.8 días, en comparación con 3.2 días para el ranibizumab y 5.6 días para el bevacizumab. Se cree que estas características del aflibercept permiten menos inyecciones, con una eficacia similar en comparación con los otros agentes anti-VEGF. En julio de 2014 la FDA aprobó el aflibercept para el tratamiento del EMD. Además de inhibir el VEGF, también bloquea la acción del factor de crecimiento placentario, por lo que ha demostrado su eficacia y seguridad en ensayos clínicos en el tratamiento del EMD^5,6.

Brolucizumab

El brolucizumab, formalmente RTH258, es un fragmento de anticuerpo humanizado de cadena sencilla que inhibe todas las isoformas del VEGF-A. Fue desarrollado por ESBA Tech (descubrimiento en la fase 2a), Alcon Laboratories (fase 2b) y Novartis (fase 3). Tiene un peso molecular pequeño (26 kDa), siendo el anticuerpo monoclonal más pequeño creado, lo que permite que penetre en los tejidos y se elimine más rápido de la circulación sistémica en comparación con las moléculas más grandes.

Los estudios HAWK y HARRIER fueron diseñados para evaluar la eficacia y la seguridad del brolucizumab en comparación con el aflibercept en pacientes con degeneración macular húmeda, y permitieron la aprobación del brolucizumab por la FDA en 2019 para el tratamiento de la forma exudativa en pacientes con AMD^9-12.

El brolucizumab se une e inhibe las tres isoformas principales del VEGF-A (VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ y VEGF₁₆₅), y previene la interacción con los receptores VEGFR-1 y VEGFR-2, suprimiendo la proliferación celular endotelial, la neovascularización y la permeabilidad vascular. Además, se ha descrito una afinidad por el VEGF-A humano similar a la del ranibizumab y mayor que la del bevacizumab. Su farmacocinética intraocular se investigó in vivo en monos Cynomolgus y se encontró que después de una inyección intravítrea bilateral única de brolucizumab (1.0 o 6.0 mg por ojo) se produjo un aclaramiento paralelo de todos los compartimentos oculares, con una vida media terminal de 56.8 horas¹².

El régimen de dosificación recomendado es de 6 mg (0.05 ml de una solución de 120 mg/ml) en inyección intravítrea mensual las primeras tres dosis, y luego una inyección cada 8-12 semanas¹².

En cuanto a los resultados de los estudios HAWK (NCT02307682) y HARRIER (NCT02434328), el brolucizumab se asoció con ganancias en la agudeza visual y mostró no inferioridad en comparación con el aflibercept en pacientes con neovascularización coroidea activa no tratada asociada a AMD. En estos ensayos clínicos se evaluaron diferentes dosis: en el estudio HAWK 3 y 6 mg de brolucizumab, y en el estudio HARRIER solo 6 mg¹³.

Bibliografía

Estudios multicéntricos actualizados para el tratamiento del edema macular diabético

Enrique Roig-Melo*

Instituto de Investigación y Ciencias Visuales, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, México

Bibliografía

¿Cuándo detener la terapia anti-VEGF? ¿Cuándo cambiar de anti-VEGF? ¿Cuándo usar láser en terapia anti-VEGF?

Patricio Rodríguez-Valdéz*

Instituto de Oftalmología y Ciencias Visuales, Tecnológico de Monterrey, Monterrey, Nuevo León, México

El Protocolo I de DRCR.net evaluó diferentes esquemas de tratamiento en pacientes con edema macular diabético (EMD) con un seguimiento de 5 años, y demostró el beneficio del tratamiento con ranibizumab (0.5 mg). Sin embargo, no todos los pacientes en los grupos tratados con 0.5 mg de ranibizumab tuvieron una respuesta favorable, lo cual es común en la práctica clínica¹.

Numerosos estudios han buscado factores predictivos de la respuesta al tratamiento antiangiogénico evaluando diferentes variables como biomarcadores en pruebas de imagen, análisis de características basales, etc. Entre ellos, un análisis post hoc de los resultados del Protocolo I de DRCR.net (análisis EARLY) que evaluó la relación entre la respuesta temprana al tratamiento con ranibizumab 0.5 mg (respuesta visual en la semana 12, después de tres inyecciones de ranibizumab con intervalos de 1 mes) con el resultado visual a 1, 2 y 3 años en pacientes con tratamiento mantenido con ranibizumab cumpliendo los criterios de retratamiento, encontró que la respuesta al tratamiento después de las primeras tres inyecciones podía predecir la respuesta a largo plazo. En promedio, los pacientes con una ganancia < 5 letras de visión después de las tres primeras inyecciones mensuales de ranibizumab no obtuvieron una mayor ganancia de letras de visión al continuar el tratamiento con ranibizumab por 1, 2 o 3 años (figura 1). Más aún, este patrón de «pobres respondedores» fue el más común, representando el 40% de los pacientes tratados (figura 1)².

Figura 1 Resultados del análisis EARLY del Protocolo I de DRCR.net. Los ojos fueron agrupados según la respuesta visual después de las primeras tres inyecciones de ranibizumab con un intervalo de 1 mes. El 40% presentaron una ganancia < 5 letras ETDRS, el 23% entre 5 y 9 letras, y el 37% ≥ 10 letras. Las ganancias visuales promedio por grupo se mantuvieron estables a lo largo del tiempo. AVMC: agudeza visual mejor corregida. 

Esto no quiere decir que un paciente en específico que ganara < 5 letras después de las tres primeras inyecciones no tuviera posibilidades de mejoría visual con el tratamiento mantenido con ranibizumab. La figura 2 muestra el comportamiento de este grupo de pacientes a lo largo del tiempo. La posibilidad de que un paciente de este grupo con pobre respuesta inicial lograra una buena respuesta funcional (ganancia de ≥ 10 letras de visión) con el tratamiento mantenido con ranibizumab fue de alrededor del 25%, mientras que el 50% nunca tendrán mejoría visual.

Figura 2 Resultados del análisis EARLY del Protocolo I de DRCR.net. Comportamiento a lo largo del tiempo (3 años) de los pacientes en tratamiento mantenido con ranibizumab que tuvieron una pobre respuesta visual a la semana 12. Alrededor del 50% nunca mejoraron > 5 letras, mientras que el 25% mejoraron de 5 a 9 letras y el otro 25% mejoraron ≥ 10 letras. AVMC: agudeza visual mejor corregida. 

El análisis EARLY solo incluyó pacientes en tratamiento con ranibizumab 0.5 mg, pero un análisis similar de los pacientes del protocolo T de DRCR.net reveló un comportamiento similar con bevacizumab 1.25 mg y aflibercept 2.0 mg (figuras 3 y 54), por lo que se puede suponer que este es un patrón que aplica para los antiangiogénicos en general³.

Figura 3 Resultados del análisis post hoc del Protocolo T de DRCR.net. Comportamiento a lo largo del tiempo (2 años) de los pacientes en tratamiento mantenido con bevacizumab 1.25 mg y aflibercept 2.0 mg agrupados según la respuesta inicial (12 semanas). 

Figura 4 Resultados del análisis post hoc del Protocolo T de DRCR.net. Comportamiento a lo largo del tiempo (2 años) de los pacientes en tratamiento mantenido con bevacizumab 1.25 mg, aflibercept 2.0 mg y ranibizumab 0.5 mg con pobres respuestas visuales a la semana 12. La mitad de los pacientes se mantuvieron con ganancias < 5 letras a 2 años del inicio del tratamiento en los grupos de bevacizumab y aflibercept. AV: agudeza visual. 

Si bien hasta ahora se ha hablado únicamente de los resultados visuales de estos estudios, los datos acerca de los resultados anatómicos del Protocolo T de DRCR.net demuestran que el tratamiento mantenido con cualquiera de los agentes antiangiogénicos conlleva una disminución progresiva del grosor macular central (figura 5), que no se relaciona necesariamente con una mejoría visual⁴.

Figura 5 Resultados del análisis post hoc del Protocolo T de DRCR.net. Persistencia de edema macular residual (por tomografía de coherencia óptica) a lo largo del tiempo en ojos con edema macular residual en la semana 24 de tratamiento. El edema macular residual a los 6 meses de tratamiento se resolvió en el 56%, el 46% y el 32% de los ojos tratados con aflibercept 2.0 mg, ranibizumab 0.5 mg y bevacizumab 1.25 mg, respectivamente, después de 2 años de tratamiento continuo. EMD: edema macular diabético. 

Cambio de tratamiento

Los resultados presentados anteriormente indican la baja probabilidad de que un paciente determinado con una pobre respuesta inicial al tratamiento (semana 12) pueda obtener una ganancia visual con el tratamiento mantenido con el mismo agente antiangiogénico, por lo cual este puede ser el momento adecuado para considerar un cambio o una combinación de tratamientos buscando el beneficio del paciente.

Cambiar de antiangiogénico (switch)

Existen numerosos reportes de casos y pequeñas series que han evaluado el efecto del cambio de agente antiangiogénico en ojos con respuestas subóptimas al tratamiento. Algunos de los resultados de estos reportes se muestran en la figura 6^5-9.

Figura 6 Resultados de series de casos. Existe beneficio visual y anatómico al cambiar entre agentes antiangiogénicos (switch). A: de bevacizumab a ranibizumab. B: de bevacizumab a aflibercept. C: de ranibizumab a aflibercept. Nótese la ausencia de grupo control. AV: agudeza visual; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; GSC: grosor del subcampo central; MT: grosor macular. 

Sin embargo, la mayoría de estos reportes son no comparativos y carecen de grupo control, y además asumen que no habrá mejoría si se continúa con el mismo agente antiangiogénico. En un análisis realizado por Ferris, et al.¹⁰ se cambió de un medicamento A a un medicamento B si los pacientes cumplían con las siguientes características: agudeza visual menor de 20/40, persistencia de edema macular y menos de 5 letras de ganancia después de tres inyecciones mensuales de ranibizumab 0.5 mg. Tras el cambio del medicamento A al medicamento B (switch), los pacientes mejoraron en promedio 5 letras de visión y tuvieron una disminución en el grosor macular central de 76 μm (figura 7). Parece que este switch tuvo un resultado favorable, pero el medicamento A era ranibizumab 0.5 mg y el medicamento B también era ranibizumab 0.5 mg, se trataba de pacientes del protocolo I de DRCR.net que cumplieron los criterios de inclusión para este análisis, y en realidad era una continuación de tratamiento y no un switch, recalcando la importancia de tener un grupo control cuando se evalúa un switch entre agentes farmacológicos.

Figura 7 Resultados en agudeza visual (AV) y grosor macular después del engaño de switch. Ejemplifica la falta de evidencia en el cambio entre medicamentos antiangiogénicos al carecer de grupo control. 

En resumen, no existe evidencia clínica de calidad que avale que el cambio de agente antiangiogénico tenga un efecto favorable en los pacientes con respuestas subóptimas al tratamiento.

Adición de fotocoagulación con láser macular

En uno de los grupos de estudio del protocolo I de DRCR.net se evaluó la combinación de ranibizumab y fotocoagulación con láser macular (siguiendo los lineamientos modificados del ETDRS [Early Treatment Diabetic Retinopathy Study]) frente a la monoterapia farmacológica (aunque el 28% de estos pacientes sí recibieron fotocoagulación con láser durante el seguimiento). Los resultados en ese grupo combinado no demostraron ningún beneficio sobre la monoterapia con ranibizumab, lo cual sugiere que la adición de fotocoagulación con láser macular no otorga ningún beneficio en los pacientes con EMD (figura 8)¹.

Figura 8 Comparación entre los cuatro grupos del Protocolo I de DRCR.net. Se observa la similitud de resultados entre el grupo de ranibizumab con láser inmediato (obligatorio) y el grupo de ranibizumab con láser diferido (opcional después de 6 meses; solo el 28% de los ojos de este grupo requirieron láser de rescate). 

Numerosos estudios, incluyendo el TREX-DME, fallaron en demostrar beneficio visual o anatómico con la adición de láser navegado micropulsado amarillo (577 nm) guiado por angiografía a la monoterapia con un antiangiogénico (figura 9)¹¹.

Figura 9 Resultados visuales del estudio TREX-DME. No hubo diferencia estadísticamente significativa (p = 0.60) entre la monoterapia mantenida mensual y el protocolo de tratar y extender combinado con láser micropulsado navegado amarillo guiado (GLIA) o no guiado (TREX) por angiografía. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. 

En conclusión, no existe evidencia clínica que indique beneficio de la adición de fotocoagulación con láser macular en ninguna de sus variantes a la monoterapia antiangiogénica.

Adición de fotocoagulación con láser periférica en áreas de no perfusión por angiografía con fluoresceína

Ante la suposición de que añadir fotocoagulación con láser periférica a las áreas de no perfusión capilar determinadas por angiografía de retina con fluoresceína pudiera disminuir la cantidad de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), y de esa manera ayudar en el tratamiento del EMD, se llevó a cabo el estudio DAVE, un pequeño estudio controlado que comparó la monoterapia con ranibizumab con la combinación de ranibizumab y fotocoagulación con láser periférica a las áreas no perfundidas por angiografía de retina con fluoresceína. Los resultados demuestran que no existe beneficio al agregar a la monoterapia con ranibizumab láser periférico a las áreas no perfundidas en la angiografía, tanto en los resultados visuales como en los anatómicos (figura 10), y tampoco en el número de inyecciones requeridas (figura 11)¹².

Figura 10 Resultados del estudio DAVE, visuales y anatómicos, con monoterapia con ranibizumab (azul) y con ranibizumab más láser periférico al área de no perfusión capilar por angiografía con fluoresceína (rojo). No hubo diferencia estadísticamente significativa. La monoterapia fue superior en cuanto a letras de agudeza visual ganadas y disminución de grosor macular central. AVMC: agudeza visual major corregida; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. 

Figura 11 Resultados del estudio DAVE. Exposición a tratamiento (cantidad de inyecciones requeridas) en ojos tratados con monoterapia con ranibizumab (azul) y terapia combinada de ranibizumab y fotocoagulación láser a las áreas de no perfusión capilar por angiografía con fluoresceína (rojo). Los pacientes con monoterapia requirieron menos inyecciones. 

Cambio a implante de dexametasona

El protocolo U de DRCR.net es un estudio diseñado para evaluar el efecto de la adición (combinación) de un implante de dexametasona al tratamiento mantenido con ranibizumab en pacientes con edema macular persistente posterior a por lo menos tres inyecciones mensuales de ranibizumab, en comparación con la monoterapia mantenida con ranibizumab. Aunque en el diseño original del estudio se estableció que no se incluirían pacientes fáquicos para no confundir los resultados visuales por la formación de catarata, este criterio fue enmendado debido al lento reclutamiento de pacientes. El estudio demostró una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente relevante del edema macular al añadir el implante de dexametasona al tratamiento con ranibizumab. Los ojos que recibieron la combinación tuvieron una disminución de 100 μm de grosor macular central más que los ojos que continuaron con la monoterapia (figura 12)¹³.

Figura 12 Resultados anatómicos del Protocolo U de DRCR.net. Cambio en el grosor macular central en pacientes con edema macular residual en tratamiento mantenido con ranibizumab (línea azul claro) frente a ranibizumab e implante de dexametasona (línea verde oscuro). Los pacientes tratados con adición de implante de dexametasona tuvieron una disminución de 100 μm mayor que los pacientes en tratamiento mantenido (p < 0.001). GSC: grosor del subcampo central; OCT: tomografía de coherencia óptica. 

En cuanto a los resultados visuales de la cohorte completa, no se demostró un beneficio en ganancia de letras ETDRS (figura 13).

Figura 13 Resultados visuales del Protocolo U de DRCR.net. Cohorte completa. Cambio en agudeza visual promedio en pacientes con edema macular residual en tratamiento mantenido con ranibizumab (línea azul claro) o con ranibizumab más implante de dexametasona (línea verde oscuro). No se observa diferencia entre ambos grupos (p = 0.73). 

Sin embargo, este resultado puede verse alterado por varios factores, entre ellos el alto porcentaje de pacientes fáquicos incluido (60%) y el alto porcentaje de pacientes con buena agudeza visual (el 56% con 20/50 o mejor), lo que da un efecto techo, y con buenos grosores maculares (el 50% con < 350 μm). En pocas palabras, los pacientes incluidos no eran los mejores para encontrar diferencias entre los grupos. Esto se puede ver reflejado al analizar por subgrupos los pacientes fáquicos y pseudofáquicos tratados con implante de dexametasona, pues hay una diferencia de +6 letras a favor de los pacientes pseudofáquicos (figura 14).

Figura 14 Resultados visuales del Protocolo U de DRCR.net por subgrupos. Los pacientes pseudofacos con edema macular residual en quienes se añadió el implante de dexametasona tuvieron una ganancia de +3.1 letras, frente a una pérdida de 3 letras en los pacientes fáquicos tratados también con implante de dexametasona; una diferencia de +6.1 determinada solo por el estado del cristalino (p = 0.08). 

El estudio Shall we stay or shall we switch? del International Retina Group es un estudio controlado, retrospectivo, de la vida real, que analizó el efecto de reemplazar la terapia antiangiogénica con implante de dexametasona en pacientes vírgenes a tratamiento que tuvieron una pobre respuesta al tratamiento con tres dosis mensuales de antiangiogénico. Sus conclusiones demuestran un mejor resultado visual (+6 letras) y anatómico (−100 μm) con el cambio temprano (12 semanas) a implante de dexametasona en comparación con el tratamiento mantenido con antiangiogénicos (grupo control) (figura 15)¹⁴.

Figura 15 A: resultados visuales a 12 meses del estudio Shall we stay or shall we switch?, que muestran una ganancia de +6.0 letras en el grupo con switch a dexametasona (DEX), mientras que el grupo con terapia mantenida con antiangiogénico (grupo control) no tuvo mejoría visual (p = 0.004). B: resultados anatómicos del mismo estudio, que muestran que los pacientes con switch a dexametasona (DEX) redujeron el del subcampo (GSC) <100 μm más que el grupo control (p<0.001). VEGF: vascular endothelial growth factor. 

Además, en su estudio de extensión se observó que, aunque el switch tardío (12 meses) produjo un beneficio visual y anatómico en pacientes con pobre respuesta al antiangiogénico, el resultado fue mejor en los pacientes con switch temprano (12 semanas) (figura 16)¹⁵.

Figura 16 Resultados visuales a 24 meses del estudio de extensión Shall we stay or shall we switch? que muestran que el beneficio anatómico y visual obtenido por el switch temprano (12 semanas) a implante de dexametasona (DEX) durante el primer año fue mantenido durante el segundo año. Los pacientes con switch tardío a implante de dexametasona (12 meses; línea color magenta) también presentaron beneficio, pero no alcanzó los resultados visuales de los pacientes con switch temprano (12 semanas). GSC: grosor del subcampo central; VEGF: vascular endothelial growth factor. 

En conclusión, debe considerarse el cambio de tratamiento en todo paciente con una respuesta subóptima después de tres inyecciones mensuales de antiangiogénico. No hay evidencia de que la adición de láser en sus varias modalidades mejore los resultados visuales, ni de que el cambio de agente antiangiogénico sea benéfico para el paciente. La adición de un implante de dexametasona brinda un beneficio visual y anatómico en los pacientes con pobre respuesta al tratamiento.

Bibliografía

Pacientes con edema macular diabético no respondedores a terapia antiangiogénica (análisis del estudio EARLY)

Juan M. Jiménez-Sierra*

Asociación para Evitar la Ceguera en México (APEC), Ciudad de México, México

La terapia antiangiogénica (anti-VEGF [Vascular Endothelial Growth Factor]) es la modalidad terapéutica más utilizada en la actualidad para el tratamiento del edema macular diabético (EMD). También se considera por la mayoría de los especialistas en retina como el tratamiento de primera línea en esta patología¹.

Si bien un porcentaje de pacientes presenta muy buena respuesta a este tratamiento, existen muchos ojos que, a pesar de múltiples inyecciones de anti-VEGF, logran poca o nula mejoría en la agudeza visual, y en algunas ocasiones muestran disminución del grosor macular central medido por tomografía de coherencia óptica, pero sin mejoría de la agudeza visual, y otros pacientes no presentan cambio en el grosor macular^2,3.

El primer problema es que no existe una clara definición para que los pacientes sean catalogados como «no respondedores», y además existe discrepancia en el número de inyecciones para poder afirmar quién será no respondedor a la terapia anti-VEGF; este aspecto sigue siendo tema de controversia entre los especialistas de retina⁴.

Ante un paciente con EMD que ha recibido tres inyecciones mensuales consecutivas con algún agente anti-VEGF y no responde de forma adecuada, surge una pregunta: ¿cuál es el siguiente paso?

Las posibilidades serían⁴:

En este capítulo nos basaremos principalmente en los resultados del estudio EARLY, ya que es el más específico para responder esta pregunta y analiza la predicción de la respuesta a largo plazo considerando las tres primeras inyecciones¹.

El estudio Protocolo I, multicéntrico, de fase III, que incluyó 691 pacientes (854 ojos con EMD), fue llevado a cabo por el DRCR.net. Un análisis post hoc de sus resultados (estudio EARLY) evaluó la relación entre la respuesta temprana al tratamiento con ranibizumab 0.5 mg (respuesta visual en la semana 12, después de tres inyecciones de ranibizumab con intervalos de 1 mes) y el resultado visual a 1, 2 y 3 años en pacientes con tratamiento mantenido con ranibizumab cumpliendo los criterios de retratamiento, y encontró que la respuesta al tratamiento después de las primeras tres inyecciones podía predecir la respuesta a largo plazo¹.

El objetivo del análisis fue evaluar si la respuesta al anti-VEGF después de tres inyecciones (12 semanas) podía predecir la respuesta a largo plazo en el EMD, comparando la respuesta a las 3 semanas y el resultado a los 12 meses. Los resultados se estratificaron en tres grupos de acuerdo con la agudeza visual corregida utilizando la cartilla del ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a las 12 semanas (figura 1).

Figura 1 Resultados del Protocolo I a 12 semanas, estratificados por grupos de mejoría. 

Al comparar los resultados a 12 semanas y 12 meses se observa que los tres grupos presentaron tendencia a mantenerse sin cambios importantes. El grupo con < 5 letras de mejoría después de tres inyecciones no presentó mejoría adicional al seguir inyectándose a 12 meses. Con estos resultados, Dugel¹ afirma que «si los objetivos de mejoría de agudeza visual no se obtienen después de tres inyecciones consecutivas de anti-VEGF, no se justifican inyecciones adicionales para mejorar la agudeza visual y se sugiere cambiar de tratamiento».

Las respuestas de estos tres grupos se analizaron a los 12 meses y se pueden observar en la figura 2, que muestra las tres curvas. El análisis multivariado entre los tres grupos entre la semana 12 y el mes 12 muestra significancia estadística (p < 0.001)¹.

Figura 2 Respuesta a 12 meses. En color rojo se muestra la respuesta a las 12 semanas (< 5 letras); en verde, mejoría inicial entre 5 y 9 letras, y que tienden a mantener esa mejoría; y en azul, buena mejoría inicial a las 12 semanas > 10 letras, y que tienden a mantener una buena agudeza visual mejor corregida (AVMC) a los 12 meses. 

En conclusión, estos resultados, que se obtuvieron utilizando solo un anti-VEGF, indican que el 40% de los pacientes con EMD no son respondedores a esta terapia. Este alto porcentaje de no respondedores justifica el uso de otras modalidades terapéuticas, principalmente tratamientos con diferente mecanismo de acción, como son los esteroides.

La respuesta a la terapia anti-VEGF en el EMD debe ser cuidadosamente valorada a las 12 semanas (después de tres inyecciones mensuales consecutivas). Si la respuesta no muestra mejoría de > 5 letras en esta evaluación, se sugiere no continuar con antiangiogénicos y valorar el cambio a terapia con esteroides (dexametasona)^1-4.

Bibliografía

Esteroides en el edema macular diabético: triamcinolona, fluocinolona y dexametasona. Ventajas del uso de dexametasona como tratamiento de primera línea

Gabriela Lopezcarasa-Hernández*

Hospital Ángeles Lomas, Instituto de Ciencias Oftalmológicas, Huixquilucan, Estado de México, México

Existe amplia evidencia que indica que actualmente el tratamiento de primera línea para el edema macular diabético (EMD) es la terapia antiangiogénica mediante la aplicación intravítrea de inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial (anti-VEGF [Vascular Endothelial Growth Factor]). Aun así, dos tercios de los pacientes presentan EMD persistente después de 6 meses de tratamiento^1,2.

El uso de esteroides, como la triamcinolona, la fluocinolona y la dexametasona, ha demostrado también su utilidad en el tratamiento del EMD. Es indispensable saber que los glucocorticoides son complejos hormona-receptor con gran potencial antiinflamatorio e inmunosupresor, que ejercen numerosos beneficios en las enfermedades inflamatorias. Los glucocorticoides son hormonas lipófilas con una estructura hidrófoba que fácilmente atraviesan la membrana celular. Son hormonas naturales, las cuales se producen en la corteza adrenal en relación de 5 a 30 mg de cortisol activo por día, que interviene en múltiples funciones del organismo.

Brevemente debemos recordar que los glucocorticoides ejercen una función antiinflamatoria e inmunosupresora, afectando principalmente a los leucocitos; disminuyen el número de monocitos/macrófagos y afectan la síntesis de citocinas y prostaglandinas (como las interleucinas 1, 2 y 6, el factor de necrosis tumoral alfa y el interferón), reduciendo o inhibiendo su número. En referencia a los granulocitos, disminuyen el número de eosinófilos y basófilos al mismo tiempo que aumenta el de neutrófilos circulantes. También reducen la adhesión de las moléculas a las células endoteliales y la proliferación de fibroblastos, reduciendo la permeabilidad vascular.

La influencia de los glucocorticoides en todas las células inmunitarias, tanto primarias como secundarias, en los tejidos y órganos, así como la supresión, la disminución de la transcripción y la acción que ejercen en los factores humorales que intervienen en el proceso inflamatorio, les confieren un poder terapéutico excepcional. Los glucocorticoides sintéticos inhiben las citocinas proinflamatorias e influyen en otros mecanismos con efecto vascular y activación del drenaje, favoreciendo su efecto antiedematoso aunado al efecto parcial que ejercen en la supresión parcial del VEGF^3,4.

El modo de acción de los glucocorticoides depende de las dosis; aquellas dosis más altas activan los efectos no genómicos (figuras 1 a 4)⁴.

Figura 1 Mecanismos de acción directo e indirecto que se consideran genómico y epigenético: no genómico. HSP: proteínas de choque térmico; Iκβ: inhibidor de factor NF-kβ; NF-κB: factor nuclear kappa B; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa. 

Figura 2 El mecanismo directo genómico provoca la síntesis de proteínas antiinflamatorias, ya sea por transcripción o por transducción. HSP: proteínas de choque térmico; Iκβ: inhibidor de factor NF-kβ; NF-κB: factor nuclear kappa B; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa. 

Figura 3 El mecanismo indirecto genómico inhibe el modo de citocinas proinflamatorias. HSP: proteínas de choque térmico; Iκβ: inhibidor de factor NF-kβ; NF-κB: factor nuclear kappa B; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa. 

Figura 4 Mecanismo epigenético no genómico. Actúa a través de la activación rápida de proteínas antiinflamatorias (lipocortina-1). HSP: proteínas de choque térmico; Iκβ: inhibidor de factor NF-kβ; NF-κB: factor nuclear kappa B; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa. 

Las tres propiedades que se han adjudicado a los glucocorticoides con efecto sobre el EMD son^5-7:

Los efectos adversos más importantes de los glucocorticoides se observan al utilizarlos en dosis altas y por largos periodos de tiempo, estos incluyen alteración del metabolismo de los carbohidratos, de los ácidos grasos, de las proteínas, así como desmineralización ósea. Estos efectos adversos generalmente no son de trascendencia con su uso en oftalmología, pues las dosis no son altas y los medios de administración son directos en el globo ocular⁸.

Entre los agentes esteroideos sintéticos o glucocorticoides (figura 5) se encuentran la prednisolona, la metilprednisolona, la triamcinolona, la fluocinolona y la dexametasona, que tienen más efecto antiinflamatorio que actividad mineralocorticoide en relación al cortisol, lo cual optimiza los resultados que se buscan en el tratamiento farmacológico de las diferentes patologías⁴.

Figura 5 Estructuras de los glucocorticoides sintéticos. 

Es muy importante hacer mención a los cambios que se han realizado en estos glucocorticoides, como en los grupos acetónido que confieren poder antiinflamatorio muy potente o la fluoración de la dexametasona que aumenta la unión del receptor glucocorticoide y la actividad antiinflamatoria, o el grupo fosfato que mejora la solubilidad en agua y tiene importantes repercusiones en la reducción de algunos efectos secundarios en el trabéculo⁴.

Toda la evolución actual en relación con la optimización del riesgo/beneficio en la administración localizada o la liberación y administración paulatina de los esteroides ha resultado en beneficios para los pacientes al regular las características farmacodinámicas de estos fármacos. Unas de las mayores desventajas de la terapia antiangiogénica para el tratamiento del EMD son la frecuencia, el número de inyecciones y el apego al tratamiento por parte del paciente que se requiere para controlar el edema. Además, el riesgo acumulado de endoftalmitis por aplicaciones constantes se eleva hasta un 1% posterior a 40 inyecciones^9,10.

Respecto a las opciones de tratamiento, es importante considerar la fisiopatología del EMD, que involucra diferentes factores de crecimiento y citocinas, tales como interleucinas, monocitos, factor de necrosis tumoral y VEGF principalmente, generando cambios vasculares, leucostasis con la consecuente alteración de la adhesión intracelular (ICAM-1), diapédesis, hiperpermeabilidad y liberación de proteínas inflamatorias. Todas estas alteraciones generan daño endotelial, engrosamiento de la membrana capilar basal, acúmulo de componentes extracelulares y daño a la microvasculatura retiniana con lesión de la barrera hematorretiniana y el consecuente acúmulo de líquido en el área macular.

Lo anterior justifica el uso de los esteroides como una terapia de abordaje que resulta multifuncional, ya que implementa varios mecanismos de acción, como son la disminución de los factores de inflamación y la injerencia en la síntesis de VEGF.

La aplicación de tratamientos intravítreos con glucocorticoides ha demostrado una disminución importante del proceso inflamatorio con acción en la barrera hematorretiniana a través de la inhibición de ICAM-1^11-13.

En relación con el desarrollo de hipertensión ocular y catarata relacionados con los esteroides intravítreos, debemos saber que está relacionado con la solubilidad que estos tienen en agua y su afinidad por la malla trabecular; una mayor solubilidad también significa que el medicamento se elimina más rápidamente. El acetónido de triamcinolona es lipófilo y la dexametasona es hidrosoluble, motivo por el cual requiere un sistema de liberación lenta que aumente su sobrevida, pero a la vez esto favorece que sus efectos adversos sean menores que los de los agentes lipófilos, como la triamcinolona y la fluocinolona^14,15.

Las opciones alternativas al tratamiento anti-VEGF intraocular son los esteroides sintéticos, y se han utilizado el acetónido de triamcinolona, los implantes de dexametasona y los implantes de acetónido de fluocinolona.

Esteroides intravítreos

Implante de dexametasona (Ozurdex®)

La dexametasona tiene una potencia 10 veces mayor para la transactivación del receptor de glucocorticoide que para el de mineralocorticoide. Muestra 25 veces más poder antiinflamatorio que el cortisol, potencia que se determina por su efecto vasoconstrictor, motivo por el cual se considera uno de los corticoides más potentes. Es importante recordar que suprime múltiples mediadores inflamatorios, incluyendo el VEGF. Su actividad sobre los principales mediadores de la inflamación se muestra en la figura 6^8,32. Además, la dexametasona es hidrosoluble, lo que hace que su vida media en el ojo humano sea de 5.5 horas.

Figura 6 Mediadores de la inflamación sobre los que tiene actividad la dexametasona para controlar la cascada de la reacción inflamatoria. 

Se ha desarrollado un implante biodegradable de dexametasona de liberación prolongada (Ozurdex^®) que contiene 700 mg en un polímero que se degrada por completo de forma paulatina en agua y dióxido de carbono una vez insertado en la cavidad vítrea. La característica hidrófoba de los glucocorticoides fue modificada en este implante intraocular, volviéndolo hidrosoluble y generando así una disminución de algunos efectos adversos relacionados con la triamcinolona, que se depositaba en el trabéculo (glaucoma)¹¹.

El implante de Ozurdex^® 0.7 mg fue aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con EMD en septiembre de 2014, y por la Agencia Europea de Medicamentos en julio de 2014 con la indicación para pacientes con EMD pseudofáquico o aquellos considerados no respondedores a un tratamiento previo o que tuvieran contraindicación para recibir terapia anti-VEGF. Se describió que el implante libera medicamento por un periodo promedio de 6 meses, que fue modificado en los estudios de la vida real al observar una duración promedio de 2.3 a 4.9 meses¹³.

Existe un gran número de protocolos desarrollados en relación con el uso de dexametasona intravítrea para el tratamiento del EMD, de los cuales mencionaremos los más importantes.

El primer estudio que evaluó el uso de dexametasona para el EMD fue el PLACID, un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado, que comparó el implante Ozurdex^® 0.7 mg, el láser micropulsado al primer mes y la monoterapia con láser e inyección de placebo. Los 253 pacientes que integraron el estudio podían recibir tres tratamientos más de láser y un segundo implante de Ozurdex^® si era necesario. A pesar de que en los resultados a 1 año no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, sí se reportó una ganancia de al menos 10 letras en los grupos, siendo mayor en el grupo de Ozurdex^® con láser (31.7%) que en el de monoterapia con láser (11%). El incremento de la presión intraocular fue más frecuente en el grupo de Ozurdex^®, en el que se observó que el 16% de los pacientes tuvieron un aumento ≥ 10 mmHg de la basal, el 16.8% ≥ 25 mmHg y el 4% ≥ 35 mmHg, siendo importante señalar que ningún paciente fue sometido a cirugía filtrante^13,33.

El estudio MEAD, aleatorizado, controlado y multicéntrico, es considerado el más importante realizado con dexametasona, pues se estudiaron dos dosis diferentes (0.7 y 0.35 mg) frente a placebo en 1048 participantes con EMD, AVMC de 20/50 a 20/200 y grosor macular central (GMC) ≥ 300 μm. El retratamiento se permitía en aquellos pacientes que cumplían con los criterios preestablecidos, y debía ser aplicado cada 6 meses como mínimo. El 67% de estos pacientes completaron el estudio a 3 años³⁴.

El número promedio de implantes recibido fue de cinco y la mayor ganancia en letras la obtuvo el grupo de 0.7 mg: 8 letras frente a 2 en el grupo con placebo. Al final del tercer año, los porcentajes de pacientes con una ganancia ≥ 15 letras fueron del 22.2% y el 18.4% en los grupos de Ozurdex^® de 0.7 y 0.35 mg, respectivamente, frente al 12% en el grupo con placebo. En este mismo estudio se demostró una reducción de la AVMC en promedio a los 15 meses del inicio del tratamiento, atribuida a la presencia de catarata, con una subsecuente recuperación a los 3 años, lo cual se explica por la realización de cirugía, observándose que los pacientes regresaban a la ganancia de letras que habían obtenido al inicio de sus tratamientos (figura 7)³⁴.

Figura 7 Los pacientes que se sometieron a cirugía de catarata finalmente obtuvieron el mismo resultado que los pacientes pseudofáquicos. AVMC: agudeza visual mejor corregida; DEX: dexametasona; EA: evento adverso; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. 

El estudio MEAD reportó un incremento en la presión intraocular ≥ 10 mmHg en el 27.7% y el 24.8% de los pacientes de los grupos de 0.7 y 0.35 mg, respectivamente, frente al 13% en el grupo con placebo; el aumento ≥ 35 mmHg ocurrió en el 6.6% y el 5.2% con las dosis respectivas, frente al 0.9% con placebo. El 41.5% y el 37.6% de los pacientes con Ozurdex^® de 0.7 y 0.35 mg, respectivamente, o un tercio de los pacientes estudiados, requirieron medicamento para controlar la presión intraocular, reportando finalmente que solo el 0.3% de ellos requirieron cirugía filtrante³⁴.

Un análisis post hoc de los datos del Protocolo I de DRCR.net demostró que la respuesta de la AVMC a las 12 semanas predice la respuesta a 3 años, ya que la mayoría de los pacientes con una ganancia < 5 letras a las 12 semanas no mostraron mejoría en el seguimiento a 3 años con ranibizumab más láser inmediato o diferido³⁵.

Los ojos sin tratamiento previo tuvieron resultados mucho mejores que aquellos con tratamiento previo. Esto se atribuye a los cambios estructurales irreversibles que se generan en la mácula en un edema macular crónico, apoyando el concepto de que se debe considerar una terapia multifuncional en aquellos pacientes no respondedores al tratamiento de forma temprana para evitar este tipo de complicaciones³⁶.

Otro estudio que aporta datos trascendentes en cuanto al uso de Ozurdex^® es el CHAMPLAIN, en el que se estudiaron 55 pacientes refractarios al tratamiento con antecedente de vitrectomía vía pars plana. En estos pacientes se aplicó Ozurdex^® 0.7 mg y la ganancia visual desde la basal fue de 6 letras después de 8 semanas de la aplicación y de 3 letras después de 26 semanas^13,37.

En relación con los efectos adversos reportados, el incremento de la presión intraocular ocurrió en el 16% de los pacientes y ninguno requirió tratamiento quirúrgico. La progresión de la catarata se reportó en el 17% de los pacientes fáquicos y solo un paciente necesitó cirugía^13,37.

Respecto a los efectos adversos observados en el estudio MEAD con 1048 pacientes, solo el 27.7% presentaron elevación de la presión intraocular ≥ 10 mmHg de la basal. Un tercio de estos pacientes tratados con Ozurdex^® requirieron tratamiento tópico para el control de la presión intraocular durante el periodo de estudio, y solo un paciente requirió tratamiento quirúrgico (0.19%). Se observó que el perfil de elevación de la presión intraocular con Ozurdex^® es predecible, presentándose a las 2 semanas, con un pico a los 2 meses y una disminución gradual a los 6 meses. Se demostró que estos aumentos son transitorios y manejables con tratamiento tópico hipotensor³⁴.

Al respecto de la catarata, como ya se ha mencionado, los pacientes que presentaron una disminución de la visión atribuible a la catarata recuperaron las líneas de visión tras la cirugía de catarata. Tanto en el grupo de pacientes pseudofáquicos como fáquicos se observó disminución de la AVMC, lo que se atribuyó a la presencia de catarata. Esta disminución fue completamente recuperable y similar a la de pacientes que iniciaron tratamiento, incluyendo la extracción. A este respecto es importante considerar que el daño estructural a la retina resulta en pérdida de visión irreversible, por lo cual deberíamos considerar no priorizar la posibilidad de desarrollo de catarata sobre un daño irreversible a la retina (tabla 1)³⁴.

Tabla 1 Seguridad ocular en el EMD: implante DEX e implante FA. Seguridad ocular en los estudios MEAD y FAME a los 36 meses 

	Implante DEX (0.7mg) MEAD	Implante FA (0.2/μg) FAME
Número de pacientes en el grupo del estudio	351	375
Porcentaje de pacientes con PIO elevada como EA	36%	37.1%
Porcentaje de pacientes que requieren cirugía de glaucoma / incisión	0.6%	4.8%
Porcentaje de pacientes con catarata antes de iniciar el estudio	85%	44.3%
Porcentaje de pacientes que requieren cirugía de catarata	59%	80%

Estudios en la vida real

Se han realizado numerosos estudios en la vida real considerando el hecho de que los ensayos clínicos limitan la inclusión de pacientes por sus criterios de selección, los cuales en ocasiones son muy difíciles de aplicar a la práctica diaria, donde se enfrentan retos tales como el tipo de población y la posibilidad de continuidad del tratamiento a largo plazo, mismos que afectan la adherencia, y la carga de tratamiento tanto para pacientes como para proveedores.

En los estudios realizados por Kiss, et al.³⁸ (2014), Bonnin, et al.³⁹ (2015) y Talks, et al.⁴⁰ (2016) se evaluó la terapia antiangiogénica para el EMD en la vida real, y a 12 meses se encontró que a menor número de inyecciones, con un promedio de 2.6 al año, la ganancia en letras era de 3.7, en comparación con aquellos pacientes que recibieron un promedio de siete inyecciones anuales y presentaron una ganancia de 8.5 letras, lo cual demuestra que un régimen intensivo genera mejores resultados. Así, en el análisis retrospectivo realizado por Kiss, et al.³⁸ se demuestra que los pacientes que son tratados con anti-VEGF reciben en promedio menos de cuatro inyecciones al año.

En los estudios en la vida real sobre el tratamiento con Ozurdex^® para el EMD hay diferentes datos de acuerdo con el tiempo de estudio del resultado en los pacientes. En los estudios realizados a 6 meses se observa una ganancia de 7.5 letras con un promedio de una aplicación, y de hasta 9.7 letras con 1.75 aplicaciones^41.42. Los estudios realizados a 12 meses presentan una ganancia de 7.5 letras con un promedio de 1,27 aplicaciones (Chhablani, et al.⁴³) y de 8.7 letras con un promedio de 2.13 aplicaciones a 1 año (Matonti, et al.⁴⁴). Aknin, et al.⁴⁵ reportan una ganancia de 16.5 letras con un promedio de 1.5 aplicaciones a 18 meses, y por último, Malcles, et al.⁴⁶ reportan una ganancia de 9.5 letras con 3.6 aplicaciones a 36 meses.

Boyer, et al.³⁴ reportan una mejor agudeza visual de forma mantenida con menor número de inyecciones. Se comparó Ozurdex^® frente a placebo a 3 años de tratamiento, y el 22.2% (n = 351) de los pacientes presentaron una AVMC ≥ 15 letras, en comparación con el 12% del grupo placebo (n = 350), en los que el promedio de inyecciones a 36 meses fue de 4.1 aplicaciones. Es importante notar que no se reportó una disminución de la ganancia obtenida después de 2 años.

Fraser-Bell, et al.⁴⁷ realizaron un estudio de la vida real en el que se compararon Ozurdex^® y bevacizumab valorando la AVMC y el GMC a 24 meses en ambos grupos (n = 46 y n = 42, respectivamente). Se encontró que Ozurdex^® proporcionó una ganancia visual comparable a la de la terapia antiangiogénica con bevacizumab en un periodo de 24 meses de ≥ 10 letras, con un 43% en el grupo de Ozurdex^® y un 45% en el de bevacizumab, con un promedio de cinco inyecciones en el grupo de Ozurdex^® y de 13.9 en el de bevacizumab. En este mismo estudio se reportó el GMC, en el cual se observa una disminución inicial de mayor importancia en el grupo de Ozurdex^®, pero al final de los 24 meses fue muy similar en ambos grupos, concluyendo que se obtiene un resultado tanto anatómico como funcional equiparable, pero con una diferencia en el número de inyecciones muy importante.

El análisis post hoc del Protocolo I en el que se demostró que el edema persistente compromete la AVMC final del paciente y su respuesta al tratamiento nos lleva a pensar que el tratamiento temprano con Ozurdex^® mejora de manera significativa los resultados de los pacientes. A este respecto, Escobar-Barranco, et al.⁴¹ llevaron a cabo un estudio de eficacia en la vida real en el que se compararon un grupo de pacientes con EMD sin tratamiento previo (n = 36) y un grupo con EMD refractario al tratamiento (n = 40); en ambos grupos se consideraron la AVMC y el GCM. El promedio de mejoría de la AVMC fue una línea de ETDRS [Early Treatment Diabetic Retinopathy Study] mayor en los pacientes sin tratamiento previo en comparación con aquellos con edema refractario, lo cual lleva a la conclusión de que la intervención temprana con dexametasona (Ozurdex^®) o el switch temprano del tratamiento pueden llevar a una mejoría de la AVMC y una reducción del edema tanto en los pacientes sin tratamiento previo como en aquellos con edema macular refractario al tratamiento (figura 8)^20,41.

Figura 8 Correlación del grosor macular central (GMC) y la agudeza visual mejor corregida (AVMC) con los días posteriores a la aplicación del implante de dexametasona (DEX). ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. 

En un metaanálisis de 16 estudios de la vida real que comparó 3859 pacientes tratados con terapia antiangiogénica por EMD recalcitrante con seis o más tratamientos previos de anti-VEGF intravítreo se demostró un efecto favorable, con una ganancia de 20 letras y un seguimiento promedio a 6 meses (3 a 36 meses), en los pacientes a quienes se inició tratamiento con implante de dexametasona (figura 9)⁴⁸.

Figura 9 Diferencia estándar e intervalo de confianza del 95% (IC 95%) en metaanálisis de estudios de la vida real. Se observa una desviación a la derecha que indica una mejoría en los pacientes con edema macular diabético recalcitrante tratados con implante de dexametasona (DEX). VEGF: vascular endothelial growth factor. 

Veritti, et al.⁴⁹ realizaron un estudio para correlacionar la disminución del edema mediante la medición del GMC por tomografía de coherencia óptica y los cambios iniciales de la AVMC dentro de los primeros días (72 horas) posteriores a la aplicación de Ozurdex^® y hasta 90 días. En este estudio se demostró que el GMC empieza a disminuir en las primeras 72 horas posteriores a la aplicación, con un aproximado de la mitad de la reducción total ocurriendo dentro de este periodo. El estado de las capas externas de la retina se correlacionó fuertemente con la ganancia visual, observándose una ganancia en letras de 10 en promedio en la cartilla ETDRS al día 14 comparado con la basal.

Según los resultados reportados en los diferentes estudios se puede concluir que los esteroides resultan ser una opción de tratamiento de gran importancia para el manejo del EMD, como primera línea de tratamiento en pacientes pseudofáquicos, en pacientes con afecciones cardiovasculares y en aquellos que no pueden mantener el apego al tratamiento (por aspectos económicos), y en segunda línea de tratamiento para los pacientes no respondedores al tratamiento después de tres inyecciones de anti-VEGF. Es indispensable tener en mente que en los pacientes que no responden a la terapia antiangiogénica después de tres a seis inyecciones se debe realizar un switch a esteroides lo antes posible para evitar una pérdida de visión irreversible por daño neuronal crónico³⁴.

Los aspectos importantes que se deben considerar en el tratamiento de los pacientes con EMD son la agudeza visual inicial, la duración o la cronicidad del EMD para poder evaluar la posible respuesta y el pronóstico del paciente, los factores oculares patológicos locales relacionados (como podrían ser catarata, membranas epirretinianas o tracción), los factores sistémicos relacionados y la capacidad de respuesta variable al tratamiento.

Otro factor importante que se demostró en varios estudios de la vida real es que los efectos adversos sistémicos de estos agentes son nulos, ya que su circulación sistémica es muy limitada, y los efectos oculares relacionados, como aumento de la presión intraocular y catarata, son completamente manejables y no resultan en una prioridad al compararse con los efectos que genera un EMD crónico sin el tratamiento oportuno^34,41,50.

Actualmente, el esteroide de elección para el EMD es el implante de dexametasona de 0.7 mg (Ozurdex^®), y en pacientes no respondedores a la dexametasona está descrito y autorizado en otros países el uso de acetato de fluocinolona (Iluvien^®) por brindar un buen resultado en el EMD refractario al tratamiento y en cronicidad >3 años (este último no se encuentra disponible en México).

El implante de dexametasona (Ozurdex^®) es eficaz para tratar pacientes con EMD de corta y larga evolución, con una acción rápida y de larga duración, con un esquema de inyección bajo que resulta más práctico de manejar tanto para el paciente como para el médico. Constituye una alternativa viable para pacientes sin tratamiento previo y para aquellos previamente tratados, ya sea con láser o con terapia antiangiogénica, con ganancias en letras equiparable a la obtenida con la terapia antiangiogénica a 3 años y con menor número de tratamientos^41,50,51.

Bibliografía

Catarata secundaria a esteroides

Ángeles Hernández-Vázquez*

Hospital de Nuestra Señora de la Luz, Ciudad de México, México

Los glucocorticoides son agentes antiinflamatorios muy efectivos utilizados ampliamente en el manejo de varias condiciones clínicas, incluyendo algunos trastornos oculares¹.

En todo el mundo, la catarata es una de las principales causas de disminución visual (33%) y la principal causa de ceguera (55%). En la actualidad se considera que la catarata por esteroides es la cuarta causa más común de catarata secundaria. La edad es el mayor factor de riesgo (73%) asociado a catarata; otros son la diabetes, la miopía y el uso crónico de esteroides. La posibilidad de presentar catarata secundaria al uso de esteroides aumenta conforme lo hace la expectativa de vida, por asociarse a un mayor uso y beneficio de los esteroides para el manejo de patologías asociadas^1-3.

Hoy en día se reconoce que la aplicación prolongada de esteroides por cualquier vía (intraocular, tópica o sistémica) se relaciona con el desarrollo de catarata subcapsular posterior. Aparentemente, la vía nasal tiene un rápido metabolismo y con frecuencia no se asocia a la aparición de este tipo de catarata (figura 1)¹.

Figura 1 Catarata subcapsular posterior. 

Etiología

El desarrollo de catarata no se restringe únicamente al uso de esteroides sistémicos; existen estudios que han reportado que el uso de esteroides tópicos también puede favorecer el desarrollo de catarata. Esto es un aspecto importante porque los esteroides tópicos son ampliamente utilizados para el manejo de infecciones o enfermedades inflamatorias oculares. En la figura 2 se resumen algunos de los mecanismos del desarrollo de catarata por esteroides.

Figura 2 Formación de cataratas por el uso de esteroides. 

La catarata secundaria al uso de esteroides presenta unas características específicas:

Otras teorías

Catarata y triamcinolona

El acetónido de triamcinolona es un agonista glucocorticoide de administración intravítrea utilizado en enfermedades retinianas asociadas a proliferación celular anormal y alteraciones retinianas con acúmulo de líquido intrarretiniano o subretiniano, como es el caso del edema macular diabético (EMD). La mayoría de los estudios tienen un seguimiento de entre 3 y 12 meses, por lo que la incidencia de progresión de catarata puede variar. La mayoría de los estudios encuentran una incidencia de progresión de catarata de hasta el 25-28%, y la cirugía de facoemulsificación se reporta en un 15-20% después de 1 año de uso de triamcinolona intravítrea. Algunos expertos opinan que la incidencia de efectos adversos depende de la dosis y de la presentación (con o sin conservadores). En un reporte se describió que la incidencia de progresión de catarata no fue mayor utilizando diferentes dosis de triamcinolona intravítrea, por lo que se concluyó que esta incidencia es independiente de la dosis y de la frecuencia de administración^6-9.

Catarata y fluocinolona

El implante de acetónido de fluocinolona libera una dosis baja de fármaco hasta por 18 o 36 meses. La dosis liberada es de 0.2 o 0.5 mg de fluocinolona por día. A los 24 meses, aproximadamente el 75% de los pacientes que eran fáquicos al inicio del estudio^8,9 habían sido sometidos a cirugía de cataratas. La catarata se observó principalmente entre los meses 6 y 18.

Catarata y dexametasona

Ozurdex^® es un implante de dexametasona de liberación lenta aprobado por la Food and Drug Administration para el tratamiento de uveítis, infecciones, edema macular por oclusión venosa y EMD. Uno de sus efectos secundarios reportados en los ensayos clínicos es el desarrollo de cataratas. La progresión de las cataratas es otra consideración importante con el uso de implantes de dexametasona. En el estudio GENEVA no se observó una progresión significativa en la formación de cataratas en el seguimiento a 6 meses¹⁰.

El estudio MEAD reportó un 67.9%, un 64.1% y un 20.4% de pacientes con catarata visualmente significativa posterior al implante de 0.7 mg o 0.35 mg de dexametasona o placebo, respectivamente, al final de los 3 años del estudio. La tasa de cirugía de cataratas durante el estudio fue del 59.2%, el 52.3% y el 7.2%, respectivamente, pero la mayoría de las cataratas fueron visualmente significativas durante el primer año¹¹.

En el estudio BEVORDEX se encontró un aumento de dos grados en la progresión de cataratas a los 12 meses en el 13% de los pacientes tratados con implantes de dexametasona y el 4.8% de los tratados con bevacizumab. Comparando el implante de dexametasona con la triamcinolona intravítrea, el 12.5% y el 16.6% de los pacientes, respectivamente, requirieron cirugía de cataratas durante 1.5 años de seguimiento¹².

La tasa de progresión de cataratas y cirugía en diversos estudios se presenta en la tabla 1.

De acuerdo con esta información presentada, no es del todo certero atribuir en la mayoría de los estudios la formación de catarata al uso de un esteroide, ya que una gran proporción de estos pacientes tienen otros factores de riesgo, como uso de esteroides sistémicos, diabetes tipo 2 o antecedente de vitrectomía. La progresión de catarata o la formación de catarata en un cristalino claro debido al uso de un esteroide intravítreo es uno de los efectos secundarios que pueden ocasionar baja visual, la cual va a depender del número de implantes colocados durante el primer año (más de dos implantes) y del estado del cristalino previo al tratamiento. Por lo tanto, los pacientes deben ser asesorados sobre la tasa de formación de cataratas e idealmente evaluados como candidatos para cirugía de cataratas antes de iniciar el tratamiento¹³.

Bibliografía

Edema macular diabético y retinopatía diabética proliferativa

Jesús González-Cortés*

Hospital Universitario José Eleuterio González, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México

La retinopatía diabética (RD) se caracteriza por el daño progresivo en los capilares retinianos y posteriormente por la isquemia retiniana, que en casos graves conduce a una RD que amenaza la visión inducida por angiogénesis y fuga de líquidos. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) es clave en el desarrollo y la progresión de la RD y del edema macular diabético (EMD), el cual es regulado en gran medida por la tensión de oxígeno^1-3.

El Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) demostró que la fotocoagulación focal del EMD clínicamente significativo reduce de manera sustancial el riesgo de pérdida de visión. El tratamiento focal también aumenta las posibilidades de mejoría visual, disminuye la frecuencia de EMD persistente y causa solo pérdidas menores del campo visual. Por otro lado, la fotocoagulación panretiniana (FPR) ha sido el tratamiento estándar para la RD proliferativa (RDP) desde que el ETDRS demostró su beneficio hace 45 años. Sin embargo, la FPR puede causar pérdida permanente del campo visual periférico y disminución de la visión nocturna, además de exacerbar el EMD, lo que lleva a la necesidad de tratamientos alternativos^4-6.

Numerosos estudios sobre el tratamiento con inhibidores del VEGF (anti-VEGF) han demostrado consistentemente su eficacia en el tratamiento del EMD. Por ello, estos agentes se han posicionado como la terapia de primera línea para el EMD, con resultados de agudeza visual superiores y riesgos aceptables en comparación con el láser focal, en rejilla o sin tratamiento, y ha llevado a la observación de que las lesiones de la RD pueden revertirse con el tratamiento^7-14.

Protocolos en el tratamiento del edema macular diabético y la retinopatía diabética proliferativa

En los resultados del Protocolo S de DRCR.net, el ranibizumab intravítreo cumplió con el resultado de no inferioridad en el cambio de la agudeza visual mejor corregida (AVMC) a los 2 años de seguimiento, que no fue peor que en el grupo de FPR para el tratamiento de la RDP. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la AVMC entre los grupos de ranibizumab y de FPR (figura 1), con el reconocimiento de que el 53% del grupo de FPR recibió inyecciones adicionales de ranibizumab para tratar el EMD y solo el 6% del grupo del ranibizumab requirieron FPR. Se produjo una mayor pérdida de campo visual periférico (intervalo de confianza del 95% [IC95%] para una diferencia: 213-531 dB) y se realizaron más vitrectomías vía pars plana (VPP) (IC95% para una diferencia: 4-15%) en el grupo de FPR que en el grupo del ranibizumab. Además, los ojos tratados con ranibizumab eran menos propensos a desarrollar EMD con involucro central (EMD-IC) que causaba una discapacidad visual de 20/32 o peor; resultados similares a 1 año usando aflibercept en el ensayo clínico aleatorizado CLARITY. En sí, en el Protocolo S de DRCR.net, un mayor número de pacientes en el grupo de FPR desarrolló EMD (28 frente a 9). En los resultados a 5 años, el promedio de inyecciones en el grupo de FPR fue de 7.9 y en el grupo de ranibizumab fue de 19.2. La AVMC final media en ambos grupos fue de 20/25. A pesar de que a los 2 años el grupo de FPR tuvo mayor pérdida de campo visual, la disminución del campo visual periférico progresó en ambos grupos durante los posteriores 5 años de seguimiento^15-17.

Figura 1 Cambio en la agudeza visual mejor corregida (AVMC) a lo largo del tiempo para la cohorte general, para ojos con y sin edema macular diabético (EMD) basal. FPR: fotocoagulación panretiniana. 

En un análisis post hoc del Protocolo T de DRCR.net, después de 2 años de seguimiento, se demostró una mejoría en la gravedad de la RD de aproximadamente el 25% con aflibercept, el 22% con bevacizumab y el 31% con ranibizumab en los pacientes con RD no proliferativa (RDNP) al inicio del estudio. A su vez, este análisis sugiere un beneficio secundario del tratamiento del EMD con aflibercept intravítreo con respecto a la mejoría de la gravedad de la RD en los pacientes con RDP desde el inicio del estudio (tabla 1)¹⁸.

Como previamente se mencionó, la terapia anti-VEGF para el EMD mejora la puntuación de la escala de gravedad de la RD evaluada en fotografías de fondo a color y puede reducir su empeoramiento. Algunos ensayos aleatorizados que compararon inyecciones anti-VEGF y FPR en la RDP demostraron la no inferioridad del anti-VEGF frente al FPR para prevenir complicaciones de la RDP, al menos durante los primeros 2 años. Sin embargo, la respuesta del anti-VEGF en la perfusión retiniana basada en angiografía con fluoresceína sigue sin estar clara. Estudios similares utilizando fotografías de campo ultraamplio y comparándolas con angiografía con fluoresceína de campo ultraamplio o angiografía por tomografía de coherencia óptica de barrido de campo amplio en ojos con RD y EMD concluyen que, después de las inyecciones con anti-VEGF, la mejoría en la puntuación de la escala de gravedad de la RD puede ocurrir sin reperfusión de vasos o capilaridad retiniana en la angiografía con fluoresceína de campo ultraamplio o en la angiografía por tomografía de coherencia óptica OCT de barrido de campo amplio. Por lo tanto, la fuerte correlación entre el número de lesiones en la RD y las zonas de no perfusión, establecida antes de cualquier tratamiento, podría no ser relevante después de la terapia anti-VEGF. Estos resultados deben tenerse en cuenta en futuros estudios, con el objetivo de demostrar una mejora en la perfusión retiniana periférica en la RD después de la terapia anti-VEGF^19-22.

Algoritmo en el tratamiento de la retinopatía diabética proliferativa en diferentes escenarios

Sun J, et al., basándose en los resultados del Protocolo S de DRCR-net, sugieren un algoritmo para el tratamiento de la RDP en diversas circunstancias. Las distintas ventajas de cada modalidad de tratamiento pueden orientar la decisión clínica para cada caso en particular (tabla 2)^15,23.

A continuación, se propone un algoritmo de tratamiento basado en la publicación de Sun J, et al. y en los resultados del Protocolo S de DRCR-net^15,23.

Vitrectomía para la retinopatía diabética proliferativa

La VPP se permitió en el Protocolo S de DRCR-net para el desprendimiento de retina traccional con deterioro visual o hemorragia vítrea persistente. Sin embargo, se pidió a los investigadores que difirieran la cirugía durante al menos 8 semanas después del inicio de la hemorragia vítrea. En los ojos tratados con ranibizumab, en comparación con los tratados con FPR, hubo menos hemorragias vítreas (27% frente a 34%; p = 0.09), desprendimientos de retina (6% frente a 10%; p = 0.08) y VPP (4% frente a 15%; p < 0.001). Ocho ojos en el grupo de ranibizumab necesitaron VPP por los motivos siguientes: hemorragia vítrea persistente (6), desprendimiento de retina (1) y hemorragia vítrea con desprendimiento de retina (1). Debemos considerar que los ojos con desprendimiento de retina traccional e involucro macular y con VPP anticipada fueron excluidos del Protocolo S de DRCR-net, y también de los Protocolos I, J y N. En consecuencia, se pidió a los investigadores que no incluyeran ojos con un riesgo significativo de neovascularización después de la terapia con anti-VEGF. Sin embargo, los resultados de estos estudios no respaldan la hipótesis de que el anti-VEGF administrado a un ojo con RDP, con o sin características de alto riesgo (pero sin amenaza de desprendimiento de retina traccional con involucro macular desde el inicio del estudio), provoca neovascularización con mayor frecuencia que en los ojos con FPR. El protocolo S de DRCR-net no comparó ranibizumab frente a FPR en ojos para los que ya se había planeado la VPP²⁰.

La FPR se administra solo si la neovascularización empeora de manera sustancial a pesar del anti-VEGF. El inicio o el empeoramiento de la hemorragia prerretiniana o vítrea no se clasifica necesariamente como un empeoramiento de la neovascularización, a menos que la hemorragia impida la evaluación de la neovascularización. En la figura 2 y la tabla 2 se ofrece explicación adicional.

Figura 2 Principios de la DRCR.net. Algoritmo de tratamiento con anti-VEGF para la retinopatía diabética proliferativa. 

En la práctica clínica, es posible que el tratamiento de FPR con una o varias sesiones sea suficiente para controlar la RPD y no se requieran procedimientos adicionales. Por otro lado, el costo de la terapia con láser es menor que el de la terapia anti-VEGF, y además no presenta riesgo de endoftalmitis ni de eventos adversos sistémicos. El DRCR-net, en un análisis sobre costo-beneficio de la monoterapia con ranibizumab o con FPR para la RDP, observó que era más adecuado iniciar con FPR en pacientes con RDP sin EMD asociado y con ranibizumab en aquellos con EMD al momento de la detección. Por lo tanto, los beneficios relativos del tratamiento de la RDP con anti-VEGF frente a FPR podrían considerarse en un paciente que presenta EMD, en el cual la terapia anti-VEGF generalmente es necesaria, siempre y cuando el paciente se apegue al tratamiento y tenga posibilidades para acceder a él^15,32,33.

En México es posible adoptar el algoritmo del Protocolo S de DRCR-net; sin embargo, las circunstancias de nuestros pacientes y de nuestro entorno podrían modificar el esquema. Deben considerarse las ventajas y las desventajas de las opciones de tratamiento, además de las condiciones socioeconómicas, de apego al tratamiento y de acceso a medicamentos fuera de su indicación (off-label).

Es de conocimiento general que la patogénesis y la progresión de la RD implican cambios en la estructura vítrea y su relación con la interfase vitreorretiniana. Un estudio cuyo objetivo fue evaluar los costos y la utilidad de la VPP temprana en comparación con la FPR y el ranibizumab intravítreo en pacientes con RDP sin EMD, mediante un análisis de decisión basado en los resultados del Protocolo S de DRCR-net a 2 años de tratamiento para cada escenario, concluyó que la VPP como estrategia de tratamiento demuestra una utilidad de costo similar al manejo con FPR y una utilidad de costo más favorable en comparación con la terapia con ranibizumab intravítreo a corto plazo. Esta ventaja sobre el anti-VEGF es continua cuando se tienen en cuenta los costos de por vida. La seguridad de los anti-VEGF en comparación con la VPP primaria (sin anti-VEGF) para la hemorragia vítrea persistente se está evaluando en el Protocolo AB^34-41.

El estudio PANORAMA, de fase 3, aleatorizado y doble ciego, cuyo objetivo es evaluar la eficacia y la seguridad de la inyección intravítrea de aflibercept en comparación con un tratamiento simulado en la mejoría de la RDNP moderada a grave en ausencia de EMD-IC, demuestra en la semana 24 que el aflibercept mejora la gravedad de la RD en los pacientes con RDNP moderadamente grave o grave, y sugiere que el anti-VEGF puede revertir la progresión de la enfermedad en estos pacientes⁴².

En el caso del EMD, la pobre o nula respuesta al anti-VEGF utilizado y la relación de este con la isquemia periférica retiniana persistente requieren modificaciones en el tratamiento. Deben considerarse alternativas como cambiar (switch) de anti-VEGF, utilizar un implante de dexametasona intravítreo, aplicar FPR adicional de la retina periférica, realizar una VPP o combinar tratamientos. Estos aspectos se tratan en otros capítulos de este consenso.

Por otro lado, aunque la monoterapia con anti-VEGF logre la estabilización de la neovascularización en la RDP, agregar FPR (combinar) podría resultar en una menor frecuencia de aplicaciones intravítreas, lo que resulta en menor riesgo y menos costo para el paciente.

En general, podemos concluir que la meta para lograr el éxito en el tratamiento de la RDP y del EMD es la inhibición del VEGF y de los factores proinflamatorios, condición que parece obtenerse de manera más eficaz con la terapia farmacológica en comparación con la ablación retiniana. En la actualidad, las indicaciones del láser, de la terapia farmacológica intravítrea (anti-VEGF y antiinflamatorios esteroideos) y de la VPP cada vez son más claras. Así, los anti-VEGF parecen perfilarse como terapia de primera línea en la RDP, como también se sugiere en el tratamiento del EMD. Es posible que los esquemas de tratamiento en los pacientes con RDNP grave con o sin EMD sean indiferentes a los sugeridos actualmente en los pacientes con RDP con o sin EMD; inclusive que la VPP primaria temprana sea una alternativa para prevenir las complicaciones retinianas de la patología microvascular diabética. Actualmente existen diversos protocolos en curso (Cuadro III) cuya finalidad es entender de manera más exacta el comportamiento de la RDP y del EMD ante diversos escenarios y aportar bases más sólidas para un esquema de tratamiento eficaz y oportuno.

Cuadro III Protocolos en curso 

– Protocolo V: estudio aleatorizado de ojos con EMD y AVMC ≥ 20/25. Tratamiento con aflibercept y ziv-aflibercept inmediato o láser pronto con anti-VEGF diferido, para evaluar los ojos con pérdida de ≥ 5 letras en 2 años.

– Protocolo W: seguridad y eficacia del aflibercept en comparación con observación en RDNP grave y AVMC ≥ 20/25 sin EMD y sin tratamiento previo, para valorar la aparición de edema o el avance de la retinopatía.

– Protocolo AA: evaluación de lesiones periféricas en la RD y su asociación con el avance de la retinopatía en pacientes con RDNP, sin EMD ni tratamiento previo, comparando imágenes de campo ultraamplio frente a fotografías estándar de los siete campos (ETDRS) con el objetivo de determinar si las fotografías de campo ultraamplio aportan mayor información que las convencionales.

– Protocolo AB: se compara el tratamiento con VPP temprana frente a aflibercept en el hemovítreo secundario a RDP mediante la evaluación de la AVMC a 6 meses de tratamiento.

– Protocolo AC: evaluación de los cambios en la AVMC en pacientes con terapia anti-VEGF (aflibercept frente a bevacizumab + aflibercept diferido) para el EMD-IC.

– Protocolo AD (PROMINENT): evaluación de si el tratamiento con pemfibrato (0.2 mg/12 h vía oral), comparado con placebo, reduce la tasa de empeoramiento de la RD en pacientes con diabetes tipo 2 y RDNP.

– Protocolo GEN: creación de un banco de material genético y de información sobre el fenotipo clínico que permita evaluar la susceptibilidad o resistencia genética en la RD, y determinar variantes sobre biomarcadores clave en el desarrollo de EMD y neovascularización.

Bibliografía

Edema macular diabético y catarata

Carla Pérez-Montaño*

Hospital de Nuestra Señora de la Luz, Ciudad de México, México

Debido a la mayor expectativa de vida y el envejecimiento de la población, las cataratas son la principal causa de ceguera en el mundo. La Organización Mundial de la Salud predice que las cataratas causarán una pérdida visual de moderada a grave en 57.1 millones de personas en el año 2020¹.

La diabetes es una enfermedad crónica que afecta a uno de cada ocho adultos en todo el mundo. Los pacientes con diabetes tienen un riesgo elevado de desarrollar cataratas visualmente significativas en comparación con sujetos controles equiparados en edad sin diabetes, con una razón de momios de 1.97 (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0.951

– 2.577; p < 0.001). Las cataratas en pacientes diabéticos se desarrollan hasta 20 años antes y maduran rápidamente con alteración visual que requiere extracción quirúrgica temprana¹.

La formación de una catarata densa puede enmascarar la gravedad de una retinopatía diabética y dificultar el tratamiento adecuado con fotocoagulación láser. La extracción de la catarata permite la mejor visualización de la mácula y la retina, facilitando el tratamiento con láser y la realización de estudios de imagen, así como el monitoreo de la enfermedad¹.

Con las técnicas modernas de facoemulsificación, los tiempos quirúrgicos y las complicaciones han disminuido, y los resultados visuales han mejorado, pero la diabetes se asocia con frecuencia a un incremento en el riesgo de aparición y progresión de edema macular, ya que esta cirugía, incluso en su forma moderna microincisional, es un procedimiento invasivo intraocular asociado a liberación de citocinas proinflamatorias. El incremento en la inflamación y la rotura de la barrera hematorretiniana pueden desempeñar un papel en el desarrollo de edema macular después de la cirugía de catarata. Apoyando esto, se ha demostrado que existe un incremento del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) dentro del primer mes posterior a la cirugía. Los mediadores angiogénicos e inflamatorios liberados tras la cirugía pueden incrementar la permeabilidad de los capilares de la retina y causar exacerbación del edema macular. Por consiguiente, la probabilidad de que esto pueda desarrollarse en ojos que ya tienen comprometida la barrera hematorretiniana debido a retinopatía diabética preexistente puede ser aún mayor^1,2.

En los ojos de pacientes con diabetes, dos afecciones con una evolución natural diferente pueden contribuir a la formación de edema macular después de la cirugía: el empeoramiento de un edema macular preexistente y la aparición de edema macular cistoideo pseudofáquico (EMCP)³.

La aparición de edema macular después de la cirugía, en ojos sin evidencia de edema macular previo, tiene una evolución natural relativamente benigna, con una incidencia pico a las 5-6 semanas y resolución espontánea dentro de 6 meses en más del 68% de los ojos. En caso de empeoramiento de un edema macular preexistente, el curso natural es más grave, con tendencia a progresar³.

La diferenciación entre edema macular diabético (EMD) y EMCP puede ser desafiante, ya que comparten características. Los dos edemas presentan acumulación de fluido dentro del tejido retiniano en la región macular. Para tratar de manera adecuada el edema macular es crucial clasificarlo correctamente, ya que el tratamiento puede variar dependiendo de la condición subyacente. Un estudio describió los criterios de tomografía de coherencia óptica para diferenciar el EMCP del EMD. Un grosor macular central (GMC) más alto/proporción de volumen retiniano, una capa nuclear externa (CNE) más gruesa/capa de Henle, espacios cistoideos en la capa nuclear interna (CNI), ausencia de membrana epirretiniana, bandas hiperreflectivas externas intactas y presencia de líquido subretiniano indican EMCP. En contraste, una proporción de grosor mayor de CNE/CNI, la presencia de microaneurismas, exudados duros, microfoci, espacios cistoideos principalmente en la CNE y disrupción de las capas de fotorreceptores son características del EMD (figura 1)³.

Figura 1 A: edema macular diabético: espacios cistoideos principalmente en capa nuclear externa/capa de Henle, exudados duros y disrupción de las capas de fotorreceptores. B: edema macular cistoideo pseudofáquico: fluido subretiniano y bandas hiperreflectivas externas intactas. 

Existe desacuerdo en las observaciones de varios estudios en cuanto al incremento del GMC o el desarrollo de edema macular posterior a cirugía de catarata en pacientes diabéticos.

Sze et al.⁴ en 2012, reportaron que los resultados visuales a los 12 meses de la cirugía de catarata en pacientes diabéticos sin retinopatía y con retinopatía diabética, pero sin fotocoagulación previa, fueron iguales que los obtenidos en pacientes no diabéticos, con una mejoría en promedio de 2 líneas de visión. Guliani, et al.⁵ valoraron de forma prospectiva los cambios en el GMC posterior a cirugía de catarata en diabéticos bien controlados (hemoglobina glucosilada [HbA1c] < 7%) sin retinopatía diabética (330 pacientes) y no diabéticos (330 pacientes), con un seguimiento de 6 semanas. Aunque no hubo diferencia significativa en el GMC entre los dos grupos, sí hubo un incremento significativo en el GMC al final de la primera y la sexta semanas posquirúrgicas en comparación con los valores preoperatorios. El grosor disminuyó a valores prequirúrgicos hasta el final de la sexta semana. Este estudio demuestra la influencia de la cirugía de catarata no complicada en el GMC en diabéticos con buen control sin retinopatía, y que no varía en comparación con la respuesta presentada por personas sanas no diabéticas^1,5.

En un estudio de casos y controles realizado por Sahin, et al.⁶ en 4500 pacientes diabéticos sin edema macular preoperatorio, la incidencia de edema macular posquirúrgico fue del 4%, la cual es mayor que en la población sin diabetes (p < 0.001).

Por otra parte, Katsimpris, et al⁷. encontraron un aumento del GMC después de la cirugía de catarata en pacientes diabéticos sin retinopatía diabética en comparación con sus valores preoperatorios y con un grupo control, con seguimiento a 12 meses. Los ojos de los pacientes diabéticos sin retinopatía diabética presentaron mayor GMC y mayor incidencia de edema macular cistoideo posquirúrgico que los ojos de los controles sanos.

Edema macular cistoideo pseudofáquico

El desarrollo de EMCP es la causa más frecuente de alteración visual posterior a cirugía de catarata en la población general. En estudios antiguos, la incidencia de EMCP variaba entre el 0.2% y el 20%; en estudios más recientes se reporta una tasa menor, que oscila desde menos del 1% hasta el 2-3%, pero alcanza el 4% en la población diabética y llega al 10-12% cuando se contabilizan los pacientes con retinopatía diabética no proliferativa grave y proliferativa. La tasa de detección de EMCP varía significantemente según el método, ya sea angiografía con fluoresceína o tomografía de coherencia óptica; ambos son métodos más sensibles y con mayores tasas de detección comparados con la clínica¹.

Un edema macular diabético preexistente representa el principal factor de riesgo para su deterioro después de la cirugía de catarata no complicada, con una incidencia de EMCP del 16.3% en pacientes con EMD previo³.

Se cree que la fisiopatología del EMCP en los pacientes diabéticos se debe a una respuesta inflamatoria posoperatoria. El trauma físico asociado a la cirugía, incluyendo la disrupción de la barrera hematorretiniana, puede inducir una respuesta inflamatoria y la liberación de mediadores, como prostaglandinas y leucotrienos desde el ácido araquidónico. Las prostaglandinas son liberadas naturalmente desde el iris y el cuerpo ciliar, y migran a la retina después de la cirugía de catarata. La respuesta inflamatoria puede conducir a la activación de la cascada inmunitaria, involucrando neutrófilos, macrófagos, linfocitos T y mediadores inflamatorios. En los diabéticos, la barrera hematorretiniana se encuentra dañada en un grado variable y es causa del EMCP, dependiendo de muchos factores, incluyendo la duración y la gravedad de la enfermedad, la presencia de retinopatía y los tratamientos previos con fotocoagulación o inyección de esteroides. Se ha reportado que la incidencia es mayor en la diabetes tipo 2 no dependiente de insulina que en la dependiente de insulina³.

Chu, et al.⁸ reportaron que el riesgo relativo de EMCP estaba asociado al estadio de la retinopatía diabética, el cual fue de 1.8 (IC95%: 1.36-2.36) en pacientes diabéticos sin signos de retinopatía, de 6.23 (IC95%: 5.12-7.58) en pacientes con retinopatía diabética no proliferativa y de 10.34 (IC95%: 5.13-20.85) en pacientes con retinopatía diabética proliferativa (figura 2). Los riesgos relativos medios comparados con la cohorte de referencia están trazados con su IC95%. Los grupos que alcanzan un valor estadísticamente significativo de al menos p < 0.05 están marcados en rojo.

Figura 2 Riesgo relativo para nuevo edema macular según el grado de retinopatía diabética (RD). Solo se incluyeron pacientes sin maculopatía preoperatoria. DM: diabetes mellitus; EMCP: edema macular cistoideo pseudofáquico; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; FPR: fotocoagulación; RDNP: retinopatía diabética no proliferativa; RDP: retinopatía diabética proliferativa; 

En un estudio llevado a cabo por Yang, et al.⁹, la duración, la gravedad, el tipo de diabetes, la dureza del cristalino y los valores de HbA1c fueron factores de riesgo para el desarrollo de EMCP en pacientes diabéticos. Tales hallazgos indican que estos pacientes deben recibir profilaxis dependiendo del estadio de la retinopatía diabética.

Edema macular diabético

Además de un mayor riesgo de EMCP, los pacientes diabéticos con edema macular preexistente tienen más riesgo de empeorar el edema tras la cirugía de catarata. En el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), reporte 25, la presencia de edema macular clínicamente significativo preexistente, aunque no fue significativamente más prevalente después de la cirugía (31% frente a 29%), se asoció con peores resultados visuales¹.

Dowler, et al.¹⁰, en su estudio de 32 pacientes diabéticos a quienes se realizó cirugía de catarata, reportaron que la presencia de edema macular clínicamente significativo preoperatorio hacía que el edema no resolviera espontáneamente en los 12 meses de seguimiento, mientras que sí se resolvieron el 69% de los nuevos casos de edema surgidos después de la cirugía (p = 0.05). Además, el edema macular clínicamente significativo en el momento de la cirugía de catarata se asoció a peor resultado visual al año (p = 0.005).

El DRCR.net, en su protocolo Q, reportó los resultados de la cirugía de catarata en pacientes sin involucro central definitivo de EMD. Identificaron que la progresión o el desarrollo de edema macular en el subcampo central podía estar influenciado por la presencia de EMD preexistente y su tratamiento, ya que hasta el 20% de los ojos con antecedente de tratamiento tenían edema con involucro central, frente al 4% de los ojos sin tratamiento previo (p < 0.001)⁸.

Prevención del edema macular cistoideo pseudofáquico en pacientes diabéticos sin edema macular preexistente

Prevención del edema macular cistoideo pseudofáquico en pacientes diabéticos sin edema macular diabético

Estrategias para evitar el empeoramiento del edema macular diabético preexistente después de la cirugía de catarata

Los resultados de estudios como el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)¹⁵ proveen evidencia de que la fotocoagulación debe ser considerada antes de la cirugía de catarata cuando sea posible. De los 3711 pacientes incluidos en el estudio, la cirugía se realizó en 270 ojos, y dos tercios de ellos habían recibido fotocoagulación focal para el edema macular antes de la cirugía. No hubo diferencia significativa en la proporción de ojos con EMD antes y después de la extracción de la catarata. Un año después de la cirugía de catarata, la proporción de ojos con una mejoría de agudeza visual de 2 o más líneas fue del 64% en el grupo de láser temprano y del 49% en el grupo de láser diferido. Los ojos asignados a fotocoagulación temprana mostraron una tendencia hacia una mejor agudeza visual (estadísticamente no significativa)³.

Los resultados del ETDRS también aportan evidencia de que la fotocoagulación panretiniana debe realizarse antes de la cirugía de catarata, ya que previene la progresión de la retinopatía diabética causada por la cirugía. Sin embargo, este estudio fue realizado en 1980, y desde entonces ha habido muchos cambios en las técnicas y las plataformas quirúrgicas. Reportes recientes indican que debe evitarse realizar la fotocoagulación panretiniana antes de la cirugía de catarata en pacientes con retinopatía diabética no proliferativa grave o proliferativa temprana, debido a que puede incrementar el riesgo de progresión posquirúrgica del edema macular. En un estudio prospectivo, 58 ojos con cataratas similares y retinopatía diabética no proliferativa grave y proliferativa temprana fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con láser posterior o previo a la cirugía de catarata. El porcentaje de ojos con una agudeza visual de 20/40 o mejor fue significativamente más alto en el grupo de cirugía previa a la fotocoagulación panretiniana (96.6% frente a 69%; p < 0.012). La tasa de progresión del edema macular disminuyó significativamente en ese mismo grupo³.

La administración intravítrea de agentes anti-VEGF y esteroides combinados con cirugía de catarata ha sido un campo de estudio creciente para mejorar la agudeza visual y prevenir el empeoramiento del edema en pacientes con EMD preexistente y cataratas incapacitantes.

No existe tratamiento ni momento universalmente aceptados para los pacientes con EMD preexistente en el periodo perioperatorio. Una opción es pretratar el EMD con anti-VEGF y esteroides antes de la remoción de la catarata para lograr efectos protectores, y otra es hacer simultáneamente la cirugía con la intervención farmacológica¹⁶.

Tratamiento previo a la cirugía

Los datos obtenidos de los estudios RISE/RIDE (figura 3) revelaron que la cirugía de catarata no afecta negativamente la recuperación visual en los pacientes tratados con ranibizumab intravítreo; más bien, los pacientes ganaron en promedio 2 líneas de visión desde la visita previa a la cirugía al mes posquirúrgico. Los pacientes esperaron 7 días después de su más reciente aplicación de anti-VEGF para operarse y reiniciaron el tratamiento anti-VEGF 4 semanas tras la facoemulsificación. Los resultados fueron similares en los estudios VIVID/VISTA en pacientes operados de facoemulsificación^3,9.

Figura 3 Agudeza visual (AV) antes y después de la cirugía de catarata en ojos fáquicos en los grupos tratados con ranibizumab (0.3 y 0.5 mg) o placebo. 

El implante intravítreo de dexametasona de 0.7 mg es eficaz y seguro para el tratamiento del EMD. Sin embargo, las cataratas fueron un evento adverso común, con una tasa en ojos fáquicos del 67.9% a 3 años de seguimiento. Un subanálisis del estudio MEAD¹⁷ reveló que los pacientes sometidos a cirugía de catarata durante el estudio ganaron el mismo beneficio visual que los pacientes pseudofáquicos (+6.7 frente a +6.5 letras ETDRS)³.

Tratamiento simultáneo con la cirugía de catarata

Un segundo enfoque es combinar la extracción de catarata con la inyección farmacológica de medicamentos. El uso no aprobado de bevacizumab intravítreo combinado con la cirugía de catarata en pacientes diabéticos con antecedente de edema macular ha sido evaluado en varios estudios. En el estudio llevado a cabo por Takamura, et al.¹⁸, se asignó a 42 pacientes para recibir de forma aleatoria bevacizumab intravítreo en combinación con cirugía (grupo de tratamiento) o solo cirugía (grupo control), en los meses 1 y 3 el GMC medio disminuyó significativamente en el grupo de tratamiento. La agudeza visual mejoró también de manera significativa en los dos grupos a los 3 meses de seguimiento, pero los pacientes tratados con bevacizumab mostraron mejor agudeza visual de manera significativa (p = 0.034)³.

Lanzagorta-Aresti, et al.¹⁹ reportaron que, en los pacientes tratados con bevacizumab intravítreo combinado con facoemulsificación, el GMC medio permaneció estable durante 6 meses de seguimiento y la agudeza visual mejoró significativamente a los 3 y 6 meses (p = 0.048 y p = 0.035, respectivamente).

Los esteroides intravítreos en el momento de la cirugía de catarata se han propuesto para el tratamiento de ojos con EMD preexistente que se someterán a cirugía de catarata. Lam, et al.²⁰ investigaron el uso de 4 mg de acetónido de triamcinolona intravítreo combinado con cirugía en 17 ojos con EMD en un estudio prospectivo y no comparativo. A los 6 meses, la agudeza visual mejoró significativamente (p = 0.015). La reducción media del GMC después de la cirugía fue estadísticamente significativa en todos los intervalos analizados hasta los 6 meses de seguimiento.

Takata, et al.²¹ compararon la administración intravítrea (4 mg) y subtenoniana (40 mg) de acetónido de triamcinolona durante la facoemulsificación en 19 pacientes con EMD refractario. La agudeza visual mejoró y el GMC disminuyó, ambos significativamente, a las 4, 8 y 12 semanas de la cirugía en los pacientes tratados con esteroide intravítreo.

Un estudio prospectivo llevado a cabo por Lim, et al.²² se comparó el uso de bevacizumab intravítreo frente a triamcinolona intravítrea en el tratamiento del EMD en el momento de la extracción de catarata. Se reportó que las dos terapias eran igual de eficaces para mejorar la AVMC, pero que solo la triamcinolona se asociaba a una reducción mantenida del GMC.

Sze, et al.²³ analizaron retrospectivamente 12 ojos con EMD tratados con implante de dexametasona en el momento de la cirugía de catarata. Los resultados mostraron una reducción significativa en el GMC y una ganancia visual de al menos 2 líneas (ETDRS) en el 66.7% de los ojos. La eficacia del implante de dexametasona combinado con cirugía de catarata fue también confirmada por Agarwal, et al.,²⁴ en un estudio prospectivo, controlado y aleatorizado, en el cual la agudeza visual mejoró y el GMC disminuyó significativamente, a las 6, 12 y 24 semanas, en comparación con el grupo control.

La capacidad del implante intravítreo de dexametasona para atenuar el empeoramiento del EMD después de la facoemulsificación fue estudiada de forma prospectiva por Panozao, et al.²⁵ en 11 ojos con EMD naïve y 8 ojos con edema refractario. La mejoría visual se consolidó al mes, con una mejoría media de 18 letras. El edema refractario mostró el mismo beneficio, pero recurrió más pronto (4 frente a 5.8 meses; p < 0.01).

De acuerdo con lo anterior, se puede concluir que la coexistencia de catarata y diabetes constituye un factor principal de riesgo para limitar la recuperación visual después de una microcirugía exitosa. La terapia tópica con AINE, debido a su poca invasión, alta eficacia y baja tasa de complicaciones, es actualmente de elección para prevenir el EMCP. El uso profiláctico de anti-VEGF y esteroides intravítreos en diabéticos sin edema macular, aun siendo eficaz, conlleva el riesgo de posibles efectos adversos. Por el contrario, en los pacientes con EMD en el momento de la cirugía, la terapia intravítrea con anti-VEGF o esteroides ayuda a prevenir el deterioro del GMC y de la agudeza visual. La disponibilidad de agentes anti-VEGF y de sistemas de liberación de esteroides ha revolucionado el manejo del EMD. Al usarse en combinación con cirugía de catarata, pueden ayudar a tratar un edema preexistente y prevenir su empeoramiento. Los esteroides intravítreos, a pesar de su riesgo de incrementar la presión intraocular, presentan ventajas sobre los anti-VEGF debido a su actividad prolongada y mejor control del GMC con menor número de inyecciones. Combinar las modernas técnicas de facoemulsificación con intervenciones farmacológicas personalizadas brinda al paciente con diabetes los mejores resultados posibles visuales y anatómicos.

Bibliografía

Indicaciones de la vitrectomía en el edema macular diabético

Sergio Hernández-Da Mota*

Servicio de Retina, Clínica David, Morelia, Michoacán, México

Los pacientes con retinopatía diabética, en caso de no tratarse, pueden sufrir una pérdida visual grave. En los países desarrollados, la retinopatía diabética constituye la principal causa de ceguera en la población en edad laboral. Desde la introducción de la fotocoagulación panretiniana en la práctica clínica, la tasa de pérdida visual se ha reducido enormemente en los países desarrollados. Por otro lado, el edema macular diabético (EMD) sigue siendo la causa más común de pérdida visual moderada en los pacientes diabéticos^1,2.

Tratamiento actual del edema macular diabético

Varios ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que los agentes que bloquean al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) superan a la fotocoagulación con láser macular en el tratamiento del EMD con involucro central. Independientemente del agente anti-VEGF que se elija, hasta el 40% de los ojos tratados pueden tener una ganancia de ≥ 3 líneas de agudeza visual mejor corregida (AVMC). Estos resultados han cambiado el algoritmo de tratamiento del EMD y actualmente los anti-VEGF son los fármacos de primera línea para el EMD con involucro central. Para lograr el máximo beneficio de la terapia anti-VEGF, la mayoría de los ojos requieren múltiples inyecciones por largos periodos de tiempo. Sin embargo, muchos pacientes en la vida real no reciben el tratamiento recomendado, por diferentes razones, y no alcanzan el potencial completo de la terapia anti-VEGF^3,4.

Por otro lado, a pesar de este tratamiento intensivo, hasta el 60% de los ojos tendrán EMD persistente después de seis inyecciones mensuales consecutivas de un anti-VEGF. Además, las inyecciones intravítreas, aunque relativamente seguras, no están exentas de riesgos. Se calcula que el riesgo acumulado de endoftalmitis después de 20-40 inyecciones es de alrededor del 1%. Como parte de las consideraciones económicas, los tratamientos farmacológicos son caros y representan un gasto y una carga importante. Las múltiples visitas y las inyecciones continuadas imponen una carga a los cuidadores, los sistemas de salud y los propios pacientes^5-7.

Por estas razones, en muchas partes del mundo, la terapia crónica con anti-VEGF para el EMD es insostenible a largo plazo. Se necesita otra opción rentable y con un uso de recursos menos intensivo. La vitrectomía vía pars plana (VPP) se ha explorado en este sentido como una alternativa a la terapia anti-VEGF.

El vítreo y la fisiopatología del edema macular diabético

La patogenia del EMD es compleja y multifactorial, e incluye fuerzas de tracción anteroposterior y tangencial en la mácula, las cuales pueden causar o exacerbar el EMD. La interfase vitreomacular (IVM) está alterada en los pacientes diabéticos debido en parte a que la hiperglucemia crónica provoca la glicación no enzimática de las fibras de colágeno vítreo. Otro hallazgo en el EMD es la rotura de la barrera hematorretiniana, que permite que las citocinas se concentren en la interfase vitreorretiniana^8,9.

Se ha descrito que el desprendimiento vítreo posterior (DVP) ocurre en el 20% de los pacientes con EMD, en comparación con el 55% de aquellos sin EMD, lo que sugiere que la hialoides posterior podría estar ejerciendo tracción sobre la mácula y contribuir a la génesis del EMD. Las citocinas pueden estimular la migración de elementos celulares con propiedades contráctiles hacia la hialoides posterior engrosada, lo que induce la desestabilización de la matriz de colágeno y lleva a la tracción tangencial y al edema macular^10,11.

Además de la hialoides posterior, las membranas epirretinianas (MER) y la membrana limitante interna (MLI) también pueden causar tracción sobre la retina. El examen histológico de la MLI en pacientes diabéticos ha demostrado que es mucho más gruesa que en los no diabéticos. Algunos han propuesto que, además de su efecto mecánico de tracción sobre la mácula, la MLI sirve como una barrera a la difusión fisiológica del agua y las citocinas, lo que contribuye al desarrollo de EMD^12,13.

Por otro lado, las anormalidades en la IVM pueden estar presentes hasta en el 75% de los ojos con EMD. Se ha reportado que la tracción vitreomacular ocurre en un 4-25% de los ojos con EMD difuso. Hasta el 22.4% de los ojos pueden mostrar una MER¹⁴.

Existe controversia sobre si la presencia de anomalías de la IVM disminuye o no la eficacia de los fármacos intravítreos en los ojos con EMD. Algunos investigadores han señalado que la presencia de anomalías de la IVM no afecta negativamente los resultados de los agentes anti-VEGF intravítreos. En contraste, otros investigadores han informado una disminución de la eficacia de los anti-VEGF en ojos con EMD y MER concomitante^15,16.

La VPP evita la tracción al eliminar la hialoides posterior, las MER y la MLI. Además, también puede contribuir a una disminución del EMD por medios no mecánicos.

La hipoxia es una de las principales causas de la secreción de VEGF, por lo que el alivio de esta causa una disminución en las concentraciones del VEGF. Debido a que la VPP aumenta la concentración de oxígeno en la cavidad vítrea, también puede disminuir la secreción de VEGF. Normalmente, el oxígeno se difunde desde las arterias retinianas hacia el vítreo avascular adyacente. La estructura gelatinosa del vítreo impide una difusión generalizada de oxígeno. Esta difusión está inversamente relacionada con la viscosidad del medio. El vítreo es mucho más viscoso que la solución salina, y antes de que el oxígeno tenga la oportunidad de difundirse, el ascorbato lo consume. La eliminación del gel vítreo elimina el ascorbato y disminuye la viscosidad del medio, lo que permite la distribución uniforme de oxígeno en el líquido de la cavidad vítrea. Una mayor concentración de oxígeno también puede conducir a vasoconstricción retiniana, que a su vez disminuye el grosor macular. Otro mecanismo mediante el cual la VPP puede reducir el EMD involucra al flujo sanguíneo retiniano^17-20.

Es bien sabido que la hiperglucemia crónica altera la autorregulación del flujo sanguíneo retiniano. En ojos diabéticos con EMD clínicamente significativo se ha demostrado que la velocidad del flujo sanguíneo perifoveal se reduce en comparación con ojos diabéticos sin EMD, y se reduce aún más en ojos no diabéticos. Finalmente, la VPP elimina citocinas de la cavidad vítrea y permite, a su vez, una eliminación más rápida de citocinas recién secretadas, como el VEGF. La vida media del VEGF vítreo es diez veces más corta en ojos vitrectomizados que en aquellos que no lo están^21-23.

Condiciones en que se ha realizado vitrectomía pars plana para el edema macular diabético

Hialoides posterior desprendida sin anormalidades de la interfase vitreomacular

En ojos sin ningún elemento de tracción también se ha descrito que la VPP puede llegar a ser benéfica. No obstante, igual que en la adhesión vitreomacular sin presencia de engrosamiento o tracción, así como en casos con hialoides posterior desprendida y MER, la evidencia es contradictoria²⁷.

Algunos autores han propuesto que, en los ojos sin tracción vitreomacular obvia, la MLI puede ejercer tracción macular. Además, la MLI puede servir como un andamiaje para la formación de MER.

Se han publicado pocos ensayos clínicos aleatorizados de VPP para el tratamiento del EMD. Todos tienen el inconveniente de contar con un número pequeño de pacientes y un seguimiento relativamente corto, y se llevaron a cabo en la era de la fotocoagulación con láser macular. La mayoría de estos estudios reclutaron pacientes que tenían EMD persistente o recurrente a pesar de la fotocoagulación con láser macular previa. Hay también varias revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados. De acuerdo con estas revisiones, la VPP no ofreció ningún beneficio visual en comparación con la fotocoagulación con láser macular o la observación, a pesar de la mejoría en el grosor retiniano (figura 1)^28-31.

Figura 1 Metaanálisis que presenta los resultados visuales y de grosor macular comparando vitrectomía vía pars plana (VPP) con laserterapia u observación (grupo control). A: en el primer gráfico no hay diferencia significativa entre la VPP y los controles. B: en el segundo gráfico, los resultados favorecen a la VPP. 

Por otra parte, no está claro si la remoción de la MLI confiere un beneficio visual sobre la VPP sin remoción quirúrgica de esta; incluso se ha planteado un posible daño ultraestructural a las células de Müller en los ojos en que se elimina la MLI (figura 2).

Figura 2 Tomografía de coherencia óptica de edema macular diabético con componente traccional. 1: evidencia de separación de la corteza vítrea de la superficie retiniana. 2: adherencia de la corteza vítrea dentro de un radio de 3 μm de la fóvea. 3: asociación de la adherencia con distorsión de la superficie foveal. 4: cambios estructurales intrarretinianos. 5: elevación-separación de la fóvea del epitelio pigmentario de la retina. 

Michalewska, et al.³² realizaron VPP en 44 pacientes consecutivos con EMD sin tratamiento previo. En su estudio, más de la mitad de los pacientes experimentaron una mejoría ≥ 3 líneas de AVMC y solo el 2% perdieron ≥ 3 líneas. Identificaron la presencia de MER preoperatoria, la duración de la diabetes mellitus y la agudeza visual inicial deficiente como factores asociados con una mala agudeza visual posquirúrgica. La recurrencia de EMD solo se observó en el 7% de los ojos. Estos resultados son alentadores y sugieren que una intervención temprana con VPP puede ser benéfica, pero deben confirmarse en ensayos controlados prospectivos más grandes. En la actualidad es una práctica común considerar la VPP cuando todo lo demás ha fallado^26,32.

Los factores pronósticos asociados con una mayor ganancia visual después de la VPP son no haberse sometido a fotocoagulación con láser macular previa, tener la hemoglobina glucosilada baja, una peor agudeza visual basal y remoción de la MER durante la cirugía. Los factores asociados con una mayor disminución del grosor macular incluyen la remoción de la MLI, la presencia de anormalidades en la IVM, una peor agudeza visual basal y un mayor grosor macular basal^25,26.

La tomografía de coherencia óptica puede permitir una mejor estratificación de los ojos sometidos a VPP para el tratamiento del EMD. Se ha visto que en los ojos con el subtipo quístico de EMD no ha ido bien la VPP. También se ha advertido que el peeling de la MLI en ojos con quistes intrarretinianos grandes y una zona avascular foveal agrandada existe un riesgo significativo de causar atrofia subfoveal y pérdida visual. Por otro lado, el daño preoperatorio de la membrana limitante externa ha sido el predictor más fuerte para la mejoría visual. Por el contrario, el grosor macular central basal fue un predictor de mal pronóstico. Otros han identificado la presencia de líquido subretiniano como un biomarcador favorable^33-36.

Algunos investigadores están en contra de la VPP primaria para el EMD porque creen que la farmacocinética intravítrea se altera después de la vitrectomía y, debido a que algunos ojos tienen EMD persistente o recurrente después de VPP, esto podría representar un problema. Sin embargo, el armamento actual contra el EMD incluye inyecciones de triamcinolona retrobulbares, implante de acetónido de fluocinolona e implante de dexametasona, los cuales han demostrado ser también eficaces en ojos vitrectomizados. Las complicaciones reportadas en la era de la VPP 20Ga incluyeron desgarros de retina, desprendimientos de retina regmatógenos, glaucoma neovascular, hemorragia vítrea recurrente, agujero macular lamelar, agujero macular de espesor total y formación de MER. En las últimas dos décadas, las mejoras en las técnicas quirúrgicas y en la instrumentación han hecho que la VPP sea mucho más segura. El peeling de la MLI se ha facilitado con la cromovitrectomía^37-40.

De acuerdo con lo anteriormente comentado, es posible concluir que los pacientes con EMD y evidente componente traccional se benefician del tratamiento quirúrgico. En casos refractarios al tratamiento convencional se podría reservar como tratamiento adyuvante a criterio del clínico. Para pacientes con EMD y engrosamiento de la MLI o sin componente traccional, el nivel de evidencia es bajo o contradictorio. Se requieren estudios con mayor nivel de evidencia para determinar el verdadero papel de la vitrectomía en el edema macular diabético.

Bibliografía

Importancia del control sistémico de la diabetes mellitus tipo 2 en la retinopatía diabética y el edema macular diabético (importancia de la presión arterial, los lípidos, la hemoglobina glucosilada y la nefropatía)

Fabiola Hernández-Núñez*

Hospital de Especialidades Bernardo Sepúlveda, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de México, México

La retinopatía diabética (RD) es una de las principales causas de baja visual en adultos en edad laboral en todo el mundo. El edema macular diabético (EMD) es una causa principal de discapacidad de la visión central en pacientes con RD. Diversos estudios clínicos sobre la epidemiología de la diabetes y de sus complicaciones, realizados desde hace décadas, han evidenciado que el control sistémico adecuado de la enfermedad y de varios factores de riesgo asociados, como la hiperglucemia, la hipertensión arterial (HTA), la dislipidemia y otros, disminuye el riesgo de progresión de la RD, del EMD y de la pérdida visual secundaria¹ (nivel de evidencia 1):

A partir de estos y otros estudios clínicos aleatorizados de fase III se han emitido diversas recomendaciones internacionales y regionales, con la finalidad de obtener las mejores posibilidades de éxito en los tratamientos de la RD y del EMD. Las recomendaciones son orientativas, ya que se debe individualizar según las situaciones especiales de cada paciente.

En general, se recomienda que el control sistémico adecuado del paciente con diabetes se realice desde la etapa de diagnóstico, de forma coordinada con el médico de primer contacto, antes de que se desarrolle la RD, y debe mantenerse durante toda la vida, siendo más estrictos en los objetivos durante los primeros años después del diagnóstico. Una vez establecido el diagnóstico de RD, es fundamental informar y concientizar al paciente sobre la importancia del control metabólico (nivel de evidencia 1, grado de recomendación A).

La participación multidisciplinaria con las especialidades de medicina interna, endocrinología, cardiología y nefrología, en conjunto con el oftalmólogo, brindará una mayor posibilidad de lograr los objetivos del tratamiento. Existe información relevante de los protocolos de tratamiento, tanto sistémico como oftalmológico, que todo el grupo de médicos tratantes tiene que conocer. La enfermedad ocular retiniana no debe tratarse como una afección aislada. En todos los estadios de la RD es esencial el control endocrinológico, fundamentalmente de la glucemia (HbA1c), la dislipidemia, la HTA, el sobrepeso y el estado renal (microalbuminuria en orina), además de otros factores como el estado nutricional y psicosocial del paciente. También debe recomendarse al paciente dejar de fumar (nivel de evidencia 1, grado de recomendación A).

El tratamiento intensivo de la glucosa es más eficaz cuando se introduce como prevención primaria de la RD durante los primeros 5 años de la diabetes que cuando se hace como intervención secundaria después de que las complicaciones han comenzado a desarrollarse.

El control intensivo de la glucemia en los pacientes con diabetes disminuye la progresión de la RD y la aparición del EMD (ACCORD), además de conferir un efecto de «memoria metabólica» que persiste durante los siguientes años. Se sugiere determinar la HbA1c al menos dos veces al año en los pacientes diabéticos con control glucémico estable, y al menos cuatro veces al año en aquellos sin control glucémico estable^5,6.

Se recomienda una HbA1c < 7% para el control glucémico en la mayoría de los pacientes, mientras que en pacientes seleccionados puede haber algunos beneficios al establecer un objetivo más bajo, del 6.5%. De hecho, un aumento de la HbA1c supone un mayor riesgo de EMD (nivel de evidencia 1A)^8,9.

En algunos casos, una mejoría rápida del control de la glucemia y de la HbA1c puede provocar un empeoramiento de la RD y del EMD, que a veces producen una disminución de la visión, principalmente en los pacientes con un mayor descontrol metabólico y una etapa más avanzada de la RD. No obstante, a largo plazo, el control intensivo de la glucosa, comparado con el control convencional, se asocia a mejores resultados, por lo que la recomendación es optimizar el control glucémico para disminuir el riesgo de progresión de la RD y de aparición de EMD^5,6. La monitorización oftalmológica antes del inicio del tratamiento intensivo y a intervalos de 3 meses durante 6 a 12 meses a partir de entonces parece apropiado para tales pacientes^8,9.

En los pacientes cuya RD ya se está acercando a la etapa de alto riesgo puede ser prudente retrasar el inicio del tratamiento intensivo hasta que se pueda completar la fotocoagulación, en particular si la HbA1c es alta^8,9.

También la HTA se asocia a un aumento del riesgo de progresión de la RD y aparición de EMD. Disminuir las cifras de presión arterial sistémica beneficia varios aspectos de la RD (disminuye su progresión y la necesidad de tratamiento con láser) (grado de recomendación A)^10,11.

Las cifras de presión arterial recomendadas son ≤ 140/80 mmHg (nivel de evidencia 1, grado de recomendación A)^10,11.

Existen tratamientos que también pueden retrasar la progresión de la RD. Algunos fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), han demostrado ser útiles para este fin. El enalapril (IECA) y el losartán (ARA-II) redujeron el riesgo de progresión de la RD en un 63% en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, pero su papel en la exacerbación de la RD no ha recibido mucha atención. La angiotensina II es perjudicial en la RD al aumentar los principales eventos involucrados en su patogénesis, a saber, el estrés oxidativo, la angiogénesis y la inflamación. El uso de ARA-II ha mostrado resultados positivos en estudios de investigación y, por lo tanto, podrían proporcionar una nueva terapia adyuvante para tratar la RD y prevenir la pérdida visual asociada; sin embargo, aún no hay resultados concluyentes y los datos actuales deben tomarse con cautela^10,11.

Respecto a los lípidos, los agentes hipolipidemiantes han demostrado tener un efecto positivo en la disminución de la progresión de la diabetes y de la RD. Las cifras ideales de colesterol total deben ser < 200 mg/dl, las de triglicéridos < 150 mg/dl y las de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) > 40 mg/dl¹².

En el ensayo ACCORD se vinculó la RD no proliferativa (RDNP) grave con un mayor número de eventos cardiovasculares, y se halló también una asociación positiva con el desarrollo de nefropatía^5,6.

A todos los pacientes diabéticos se les debe estimular para hacer un cambio hacia la vida saludable, reduciendo las grasas saturadas y trans, incrementando la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega-3, fibra y estanoles/esteroles, y realizando actividad física para mejorar el perfil lipídico¹.

El objetivo de C-LDL en los pacientes con riesgo cardiovascular muy alto es < 70 mg/dl, en aquellos con riesgo cardiovascular alto es < 100 mg/dl y en los de riesgo cardiovascular moderado o bajo es < 115 mg/dl (Piepoli, 2016). Del mismo modo, se debe optimizar el control glucémico si los triglicéridos están elevados (≥ 150 mg/dl [1.7 mmol/l]) o el C-HDL está bajo (< 40 mg/dl [1.0 mmol/l] en varones y < 50 mg/dl [1.3 mmol/l] en mujeres)1.

El uso de estatinas también se ha reportado benéfico en la RD. Los pacientes diabéticos reciben tratamiento con estatinas de acuerdo con su riesgo cardiovascular; en los que tienen antecedente de enfermedad cardiovascular, y de todas las edades, se debe añadir una estatina de alta intensidad a la modificación de los estilos de vida (grado de recomendación A). En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de 40-75 años de edad (grado de recomendación A) y los mayores de 75 años sin enfermedad cardiovascular previa (grado de recomendación B) se recomiendan estatinas de moderada intensidad¹.

El fenofibrato ha mostrado su utilidad en retrasar la progresión de la RDNP leve y moderada hacia formas más graves, lo que le ha permitido que en algunos países se acepte su uso para esta indicación (nivel de evidencia 1, grado de recomendación A)^4-6.

En cuanto a las precauciones con el uso de fenofibrato, hay que tener en cuenta la posibilidad de miopatía en combinación con una estatina (aunque esto no se reportó en los ensayos FIELD y ACCORD), que puede aumentar las transaminasas y la creatinina, y que se relaciona con un mayor riesgo de cálculos biliares. También se indica precaución cuando se utiliza fenofibrato en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos orales. En el ensayo ACCORD se vinculó la RDNP grave con un mayor número de eventos cardiovasculares y se halló también una asociación positiva con el desarrollo de nefropatía^4-6.

En prevención primaria se suele utilizar ácido acetilsalicílico (75-162 mg/d) en las personas con diabetes mellitus tipo 2 que tienen un alto riesgo cardiovascular. Con la evidencia actual (ARRIVE, ASPREE y ASCEND), el uso de ácido acetilsalicílico en general puede no recomendarse, pero no se contraindica en la RD y el EMD¹².

Efecto de la hemoglobina glucosilada, la presión arterial y los lípidos sobre el edema macular diabético

Aunque la patogenia del EMD no se ha aclarado por completo, se sabe que es un cuadro de etiopatogenia multifactorial y compleja en cuyo desarrollo participan algunos factores de crecimiento, fundamentalmente el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y determinadas citocinas inflamatorias (interleucinas 6 y 8, proteína quimioatrayente de monocitos [MCP-1], etc.), y con una evolución que se ve modificada por la existencia de una serie de factores de riesgo, como son el grado de control metabólico, los valores de HbA1c, la duración de la diabetes, la HTA y la dislipidemia.

Si en la RD el control sistémico es importante, en el EMD resulta aún más relevante. Como ya se mencionó, existen varios estudios que señalan el mal control metabólico como un factor de riesgo de progresión del EMD. De acuerdo con estos datos, se recomienda también mantener la HbA1C por debajo del 7%; de hecho, un aumento de la HbA1c corresponde a un mayor riesgo de EMD (nivel de evidencia 1A). Sin embargo, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de larga evolución y con comorbilidad, mantener la HbA1c en esos niveles conlleva el riesgo de hipoglucemias y de un aumento de la morbimortalidad (ACCORD y ADVANCE), por lo que los valores aconsejables de HbA1C se encuentran en torno al 7-8.5% (nivel de evidencia 1, grado de recomendación A)^5,6.

El Early Diabetic Retinopathy Study Group llegó a la conclusión de que unas cifras elevadas de lípidos séricos incrementan el riesgo de desarrollar exudados duros en la mácula. Sin embargo, cuando la HbA1c se controla, esta asociación no se confirma⁴.

Respecto al EMD y la HTA, el estudio WESDR consideró que la presión arterial diastólica basal es un factor de riesgo relativo para el desarrollo de EMD en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero no en aquellos con diabetes mellitus tipo 1. Las cifras de presión arterial recomendadas son ≤ 140/80 mmHg⁴.

El efecto del fenofibrato para mejorar el EMD parece ser mucho más modesto, sin que se aprecien mejoras con significación estadística⁴.

La atención a la respuesta psicológica del paciente a la RD y la baja visual por EMD es importante. Detectar los datos de ansiedad y depresión oportunamente ayudará a referir al paciente de forma más rápida para que reciba la atención necesaria.

Efecto del control sistémico sobre el resultado del tratamiento del edema macular

La fotocoagulación con láser, el estándar de atención del EMD durante décadas, prevenía principalmente la pérdida de visión, pero con frecuencia no mejoraba la agudeza visual. La inyección intravítrea de agentes anti-VEGF se ha convertido en el tratamiento de primera línea para los pacientes con EMD con involucro del subcampo central, y los esteroides como segunda línea (RISE, RIDE, RESTORE, RESOLVE, VIVID, VISTA, MEAD, IRGREL-DEX, etc.), pero a pesar de los beneficios comprobados de la terapia anti-VEGF y esteroidea, un subgrupo de pacientes responden mal a estos tratamientos y tienen EMD persistente incluso después un tratamiento intensivo. El desafío futuro a corto plazo es poder predecir la respuesta individual a las terapias actuales, asociadas a los factores sistémicos concomitantes que pueden facilitar los mejores resultados visuales¹.

Mientras los grandes ensayos clínicos y estudios epidemiológicos han demostrado que un control estricto de la HbA1c, la presión arterial y los lípidos puede retrasar significativamente la aparición y la progresión de la RD y el EMD, la influencia de estos mismos factores sobre los resultados visuales y anatómicos del tratamiento con anti-VEGF y esteroideo para el EMD no está clara. Los resultados de los diversos ensayos clínicos de fase III y sus análisis post hoc no han mostrado resultados concluyentes.

En los pacientes tratados con anti-VEGF se han asociado las cifras bajas de HbA1c con la disminución del grosor del subcampo foveal, pero no se ha confirmado una relación con la agudeza visual (Signht, et al. y Zaid, et al.).

En un estudio de pacientes tratados con ranibizumab (RISE y RIDE) no se encontró asociación entre el cambio medio en la agudeza visual mejor corregida y el valor basal de la HbA1c en las semanas 52 y 100 del estudio. Esto contrasta con los resultados en pacientes tratados con aflibercept (VISTA y VIVID), que señalan que la mejoría media en agudeza visual a los 2 años dependía de los valores de la HbA1c. Más recientemente, un análisis exploratorio (post hoc) del Protocolo T de DRCR.net también ha encontrado que la magnitud de la mejoría de la visión después del tratamiento anti-VEGF se asocia a la HbA1c, y que por cada aumento de un 1% sobre los valores basales de la HbA1c, el cambio de agudeza visual a más de 2 años fue de −0.5 letras (intervalo de confianza del 95%: −0.9 a −0.2)^13,14.

Hay varias explicaciones posibles a la discrepancia entre los resultados de estudios de pacientes con valores de HbA1c similares, como que estos puedan tener marcadas diferencias en sus perfiles diarios de glucosa. Los picos hiperglucémicos transitorios pueden ser un factor de riesgo para complicaciones independientes de la HbA1c, debido a episodios transitorios de estrés oxidativo. La isquemia capilar macular subyacente puede explicar la no mejoría visual en los ojos crónicos y refractarios de EMD, independientemente de los valores de HbA1c. Campochiaro, et al. han propuesto un circuito de retroalimentación positiva para el VEGF, en el cual la oclusión vascular causa isquemia retiniana y las células de la retina isquémica liberan VEGF, lo que lleva a la exacerbación de la no perfusión retiniana por la promoción de leucostasis, un cambio asociado con la inflamación, y esto puede ser otra razón por la cual en la práctica cotidiana falla la respuesta tanto anatómica como funcional a los antiangiogénicos. Además, la mayoría de los estudios han utilizado la HbA1c medida en el momento de la inyección, lo que solo refleja el control de la glucosa en sangre en los 3 meses anteriores y no después de administrar el tratamiento. También existen pocos estudios que hayan incluido poblaciones con una HbA1c > 12%. Por tanto, los ensayos clínicos no reflejan la población que se ve en la práctica médica real.

Respecto al efecto de la HTA en el tratamiento del edema macular, el UKPDS mostró que una reducción media de la presión arterial sistólica de 10 mmHg y una reducción de la presión arterial diastólica de 5 mmHg durante un seguimiento medio de 8.4 años condujo a una reducción del 35% en los tratamientos con láser de la retina, de los cuales el 78% fueron para EMD³.

El control de la HTA sigue siendo importante por su efecto sobre los resultados del tratamiento del EMD, aunque los beneficios de su manejo intensivo tampoco son concluyentes³.

Las tiazolidinedionas son agentes orales utilizados para tratar la diabetes mellitus tipo 2. Son agonistas de los receptores gamma activados por el proliferador de peroxisomas que funcionan mejorando la sensibilidad a la insulina. La pioglitazona y la rosiglitazona son miembros de esta clase de medicamentos de uso común. Los valores plasmáticos de VEGF son más altos en los pacientes que reciben tiazolidinedionas que en aquellos que no toman estos medicamentos. Los informes de casos y los estudios de cohorte de base de datos retrospectivos sugieren que también pueden asociarse con EMD nuevo o empeorado, pero en el estudio ACCORD el uso de tiazolidinedionas no se asoció con la prevalencia de EMD al inicio del estudio ni con la incidencia de EMD durante 4 años de seguimiento^5,6.

En un pequeño estudio prospectivo (UKPDS), los pacientes con triglicéridos anormalmente elevados y C-HDL disminuido tuvieron peores resultados de agudeza visual después de la fotocoagulación focal/cuadrícula que aquellos con cifras normales³.

Los agentes hipolipidemiantes han demostrado tener un efecto positivo en la disminución de la progresión de la diabetes y de la RD. En un metaanálisis, los agentes hipolipidemiantes se asociaron a una posible reducción del riesgo de desarrollar EMD, pero a pesar de esto no tuvieron efecto sobre la agudeza visual ni sobre la presencia de exudados duros en la retina³.

Existe evidencia contradictoria en cuanto a que la genética y los factores epigenéticos puedan explicar las diferencias en las tasas de progresión de la RD entre grupos de individuos con una duración similar de la diabetes o con valores similares de HbA1c. Un estudio encontró que los haplogrupos genéticos mitocondriales modifican el riesgo de progresión de la enfermedad a pesar de presentar similares HbA1c y duración de la diabetes. Para los pacientes con el haplogrupo H, la mayor duración de la diabetes y el aumento de la HbA1C fueron factores de riesgo significativos para RDP. Sin embargo, en los pacientes con haplogrupo del Reino Unido, ninguno de estos dos factores fue un factor de riesgo significativo para RDP. Sin embargo, un estudio más reciente y más amplio sobre los mismos haplotipos no pudo mostrar tal asociación.

Hay menos acuerdo entre los estudios sobre la importancia de otros factores en el resultado del tratamiento anti-VEGF: tipo de diabetes, factores de coagulación, insuficiencia renal, inactividad física, biomarcadores inflamatorios, uso de IECA, microalbuminuria y tabaquismo.

Debido a la heterogeneidad en la respuesta a los antiangiogénicos y los esteroides en el tratamiento del EMD, futuros estudios sobre la correlación con los múltiples factores de riesgo asociados, tanto modificables (presión arterial, lípidos, HbA1c) como no modificables (daño cardiovascular, función renal, genética), proporcionarán información adicional para promover mejores resultados.

En la figura 1 se presenta un resumen de la información expuesta.

Figura 1 Niveles de evidencia y grados de recomendación para el control sistémico de la retinopatía diabética (RD) y el edema macular diabético (EMD). HbA1c: hemoglobina glucosilada; LDL: lipoproteínas de baja densidad; PA: presión arterial. 

Bibliografía

Anti-VEGF como tratamiento de primera línea y esteroides como tratamiento de segunda línea. Esteroides como tratamiento de primera línea y anti-VEGF como tratamiento de segunda línea

Jans Fromow-Guerra*

Asociación para Evitar la Ceguera en México (APEC), Ciudad de México, México

El edema macular diabético (EMD) es la principal causa de discapacidad visual en las personas en edad productiva. Este capítulo resume las consideraciones basadas en la evidencia de las razones para abordar esta enfermedad con medicamentos dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF [vascular endothelial growth factor]) y dejar la opción de tratamiento con esteroides para una segunda línea.

Fármacos anti-VEGF

Los anti-VEGF se han convertido en el tratamiento de referencia del EMD, reemplazando a la fotocoagulación con láser macular. Best, et al.¹ demostraron la eficacia real del ranibizumab en el EMD a los 12 meses y la necesidad de una gran cantidad de inyecciones para lograr mejores resultados visuales. También observaron una tendencia a un menor cumplimiento por parte de los pacientes diabéticos en comparación con aquellos con degeneración macular relacionada con la edad neovascular: solo el 16.8% de estos últimos se perdieron durante el seguimiento al año, frente al 25-45% de los pacientes diabéticos.

Muchos ojos responden bien a los agentes anti-VEGF y más de 80% de los pacientes tendrán algún tipo de respuesta, pero la mitad de estos no tendrán una resolución completa. De estos pacientes que no logran un control favorable del edema se dice que presentan EMD refractario. Cambiar de un fármaco anti-VEGF a otro es un primer paso viable para el manejo del EMD resistente.

Demircan, et al.² compararon un grupo de pacientes que cambiaron a aflibercept después de mostrar una respuesta deficiente al tratamiento previo con ranibizumab frente a un grupo de pacientes que continuaron con inyecciones de ranibizumab a pesar de tener una pobre respuesta. Los resultados demostraron que el cambio de ranibizumab intravítreo a aflibercept en el EMD persistente solo proporcionó una mejoría morfológica. La discrepancia entre los resultados morfológicos y funcionales puede explicarse por el daño funcional irreversible causado por el EMD de larga evolución.

Sin embargo, a pesar de no lograr una respuesta de resolución en todos los pacientes y requerir múltiples inyecciones, los anti-VEGF tienen un buen perfil de seguridad y una eficacia satisfactoria en gran número de pacientes. Estas seguridad y eficacia están basadas en una gran experiencia en estudios clínicos con los tres principales medicamentos de este grupo: bevacizumab, ranibizumab y aflibercept. El primer estudio diseñado para estudiar el efecto de los anti-VEGF en el EMD fue el Protocolo T, cuyo propósito fue comparar la eficacia y la seguridad de aflibercept intravítreo, bevacizumab y ranibizumab para el tratamiento del EMD con involucro del centro de la mácula. El estudio incluyó 660 pacientes con una edad promedio de 61 ± 10 años, de los cuales el 90% tenían diabetes mellitus tipo 2^3,4. De acuerdo con los resultados a 1 año, el cambio promedio de letras de agudeza visual mejor corregida (AVMC) mejoró en 13.3 letras con aflibercept, 9.7 letras con bevacizumab y 11.2 letras con ranibizumab. Sin embargo, los mejores resultados generales para aflibercept en la población general no se consideraron relevantes clínicamente ni estadísticamente, debido a la interacción de la puntuación inicial de la AVMC y los resultados del tratamiento. Cuando la AVMC fue de 69 letras o más (equivalente de Snellen 20/40 o mejor), el cambio promedio de letras de AVMC mejoró en 8.0 ± 7.6 para aflibercept, 7.5 ± 7.4 para bevacizumab y 8.3 ± 6.8 para ranibizumab, sin ser estadísticamente significativa la diferencia entre los grupos de tratamiento. Para los ojos con una AVMC inicial de menos de 69 letras (equivalente de Snellen 20/50 o peor), la mejoría promedio fue de 18.9 ± 11.5 para aflibercept, 11.8 ± 12.0 para bevacizumab y 14.2 ± 10.6 para ranibizumab. Estos resultados tuvieron una clara diferencia significativa a favor del aflibercept, en comparación con el bevacizumab y el ranibizumab (p = 0.0001 para aflibercept vs. bevacizumab, p = 0.0003 para aflibercept vs. ranibizumab y p = 0.21 para ranibizumab vs. bevacizumab). Por tanto, podemos concluir que el uso inicial de anti-VEGF está sustentado como primera línea de tratamiento.

Esteroides

Existe amplia evidencia que destaca el papel de la inflamación en el desarrollo de EMD. Los procesos patológicos incluyen leucostasis, que es la acumulación de leucocitos en la superficie de los capilares retinianos y se cree que es un mediador clave y un evento temprano en la disfunción de la barrera hematorretiniana. Dicha leucostasis conduce a la regulación positiva de la molécula de adhesión intracelular (ICAM)-1, que media la atracción de monocitos y neutrófilos hacia el endotelio vascular. Se ha establecido que la ICAM-1 mejora aún más la leucostasis retiniana, la permeabilidad vascular y la degradación de la barrera hematorretiniana en los pacientes con diabetes. Los fármacos esteroides más estudiados en el EMD son el acetónido de triamcinolona, la dexametasona y el acetónido de fluocinolona. Aun con importantes diferencias en su farmacocinética y farmacodinámica, el implante de liberación prolongada de dexametasona y el acetónido de fluocinolona son los agentes que han demostrado la mejor relación eficacia-seguridad.

El estudio clínico PLACID, aleatorizado, controlado y multicéntrico, fue el primero que evaluó la dexametasona para el EMD. Un total de 253 pacientes con EMD con involucro central, con un puntaje de AVMC de 34-70 letras y grosor central de la retina (CRT) ≥ 275 μm, fueron asignados al azar para recibir el implante de liberación prolongada de dexametasona de 0.7 mg y terapia con láser al mes 1 o monoterapia con láser con una inyección de implante simulado. Los pacientes podían recibir hasta tres tratamientos adicionales con láser y una inyección adicional de implante de liberación prolongada de dexametasona. Si bien a 1 año no hubo diferencias entre los grupos, el porcentaje de pacientes que obtuvo al menos 10 letras de mejoría fue significativamente mayor en el grupo de láser e implante de liberación prolongada de dexametasona, en comparación con el grupo de monoterapia con láser en el mes 1 (31.7% frente a 11%; p < 0.001) y en el mes 9 (31.7% frente a 17.3%; p = 0.007). El aumento de la presión intraocular se produjo con mayor frecuencia en el grupo de láser e implante de liberación prolongada de dexametasona que en el grupo de monoterapia con láser, con un 15.2% de pacientes con un aumento ≥ 10 mmHg desde el inicio, un 16.8% con ≥ 25 mmHg y un 4% con ≥ 35 mmHg. En el 15.9% de los pacientes en el grupo de láser e implante de liberación prolongada de dexametasona y el 1.6% de los pacientes del grupo de monoterapia con láser se inició tratamiento con medicamentos para reducir la presión intraocular. Cabe mencionar que ningún ojo requirió cirugía para controlar la presión intraocular. Los eventos adversos relacionados con cataratas fueron más comunes entre los pacientes fáquicos en el grupo de láser e implante de liberación prolongada de dexametasona (22.2%) que en el grupo de monoterapia con láser (9.5%). La cirugía de cataratas se realizó en cuatro ojos en el grupo de láser e implante de liberación prolongada de dexametasona y en cinco ojos en el grupo de monoterapia con láser⁵.

De acuerdo con los argumentos comentados, se puede afirmar que existen estrategias terapéuticas para el EMD que apoyan utilizar primero tratamiento con anti-VEGF por su alto porcentaje de respuesta (80%), a pesar de que se requieren múltiples tratamientos para el control final, y dejar como segunda línea el uso de esteroides, que pudiera ofrecer la ventaja de una recuperación más rápida, pero con efectos colaterales como hipertensión ocular y catarata reportados con mayor frecuencia.

Bibliografía

Rutas de decisión terapéutica (diagramas de flujo) en el edema macular diabético: sugerencias de conductas a seguir

Juan M. Jiménez-Sierra*

Asociación para Evitar la Ceguera en México (APEC), Ciudad de México, México

¿Cómo seguir las rutas de decisiones terapéuticas?

Estos diagramas están diseñados para ayudarnos a tomar de forma sencilla la mejor decisión terapéutica en casos de edema macular diabético (EMD). No pretenden ser estrictos ni dogmáticos; se sugieren como guías y se apoyan en la valoración clínica, la historia del paciente, los antecedentes, los estudios y la respuesta terapéutica a tratamientos previos. Además, han sido modificados y adaptados a nuestra población por varios retinólogos de países de habla hispana, y se reproducen con permiso de Allergan/AbbVie.

¿Cómo entender los diagramas de flujo?

Se basan en preguntas sencillas que debemos formularnos de manera individual ante cada caso particular. El criterio y la experiencia de cada especialista pueden modificar el camino a seguir, que siempre debe ser individualizado, recordando el principio de que «existen enfermos y no enfermedades».

Segunda pregunta

¿Sin pérdida de agudeza visual o con una disminución de esta < 5 letras? Observación¹,².

Si el EMD no es central y se clasifica como focal, puede valorarse tratamiento láser directamente en los microaneurismas (EMD focal extra foveal = láser focal) u observación.

Seguiremos la ruta amarilla de la figura 1.

Figura 1 El edema macular (EM) diabético con buena agudeza visual (AV) y centro de la mácula no involucrado puede mantenerse en observación o aplicar láser focal. CV: cardiovasculares; DEX: dexametasona; DDS: drug delivery system; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; FA: fluorangiografía; HbA1c: hemoglobina glucosilada; OCT: tomografía de coherencia óptica; OCTA: angiografía por tomografía de coherencia óptica; PPV: vitrectomía de la pars plana; VEGF, factor de crecimiento vascular endotelial. (Adaptada de refs. 1-4.).*No recomendado si presenta glaucoma avanzado preexistente o no controlado3,4.†Tracción anterior-posterior.‡Láser focal.**Es necesario monitorear la presión intraocular. 

Tercera pregunta

¿El EMD involucra el centro de la mácula?

Tenemos cuatro opciones:

• – Con antecedente de eventos cardiovasculares importantes: considerar no utilizar fármacos dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF, vascular endothelial growth factor) como primera línea, ya que podría aumentar los riesgos. Considerar como primera línea un esteroide intravítreo.

• – Sin antecedente de eventos cardiovasculares:

  • Ojos pseudofáquicos: en ojos operados de catarata con lente intraocular se pueden considerar de primera línea por igual los esteroides y los anti-VEGF.

  • Ojos fáquicos: tenemos dos opciones:

  • Corticosteroides: en pacientes considerados no aptos para anti-VEGF o que no están dispuestos a recibir inyecciones mensuales y monitoreo en los primeros 6 meses de tratamiento, y que pueden desarrollar o progresar catarata, si se consideran previamente para cirugía de catarata puede ser de primera línea el esteroide¹.

  • Anti-VEGF: considerar una inyección mensual hasta reducir el edema, y puede ser necesario láser¹,². Si la respuesta es no adecuada después de tres inyecciones mensuales (cerca del 40% de los pacientes), considerar el cambio a un esteroide¹.

Seguiremos la ruta amarilla de la figura 2.

Figura 2 En caso de antecedente de eventos cardiovasculares (CV) importantes, considerar corticosteroides como primera línea. Sin antecedentes CV, hay dos opciones: 1) ojos pseudofáquicos, considerar esteroides o anti-VEGF; 2) ojos fáquicos, hay dos opciones, corticosteroides en pacientes con dificultad de inyección mensual y anti-VEGF más láser si es necesario. Si se decide anti-VEGF y la respuesta no es favorable después de tres inyecciones, cambiar a esteroide. AV: agudeza visual; DEX: dexametasona; DDS: drug delivery system; EM: edema macular; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; FA: fluorangiografía; HbA1c: hemoglobina glucosilada; OCT: tomografía de coherencia óptica; OCTA: angiografía por tomografía de coherencia óptica; PPV: vitrectomía de la pars plana; VEGF, factor de crecimiento vascular endotelial. (Adaptada de refs. 1-4.).*No recomendado si presenta glaucoma avanzado preexistente o no controlado3,4.†Tracción anterior-posterior.‡Láser focal.**Es necesario monitorear la presión intraocular. 

Cuarta pregunta

¿Qué hacer en ojos vitrectomizados?

Seguiremos la ruta amarilla de la figura 3.

Figura 3 Ojos vitrectomizados; considerar esteroide como primera línea, ya que la vida media de los anti-VEGF se reduce de manera importante después de la vitrectomía. AV: agudeza visual; CV: cardiovasculares; DEX: dexametasona; DDS: drug delivery system; EM: edema macular; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; FA: fluorangiografía; HbA1c: hemoglobina glucosilada; OCT: tomografía de coherencia óptica; OCTA: angiografía por tomografía de coherencia óptica; PPV: vitrectomía de la pars plana; VEGF, factor de crecimiento vascular endotelial. (Adaptada de refs. 1-4.).*No recomendado si presenta glaucoma avanzado preexistente o no controlado3,4†Tracción anterior-posterior‡Láser focal.**Es necesario monitorear la presión intraocular. 

Quinta pregunta

¿Tiene el EMD componente traccional?

Seguiremos la ruta amarilla de la figura 4.

Figura 4 En el edema macular (EM) diabético traccional, si la tracción es importante, considerar vitrectomía pars plana. Cuando existe EM con membranas premaculares, se sugiere vitrectomía. Puede complementarse con esteroides intravítreos o anti-VEGF1. AV: agudeza visual; CV: cardiovasculares; DEX: dexametasona; DDS: drug delivery system; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; FA: fluorangiografía; HbA1c: hemoglobina glucosilada; OCT: tomografía de coherencia óptica; OCTA: angiografía por tomografía de coherencia óptica; PPV: vitrectomía de la pars plana; VEGF, factor de crecimiento vascular endotelial. (Adaptada de refs. 1-4.).*No recomendado si presenta glaucoma avanzado preexistente o no controlado3,4.†Tracción anterior-posterior.‡Láser focal.**Es necesario monitorear la presión intraocular.