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Introducción
El glaucoma es la primera causa de ceguera irreversible en el mundo, caracterizada por el deterioro progresivo y la pérdida de células ganglionares y de axones de la capa de fibras nerviosas retinales (CFNR)1. Esta neuropatía es compleja y multifactorial, e involucra pérdida de tejido neuronal, activación de células gliales, remodelación de tejido y cambios en el flujo sanguíneo2. Aunque la presión intraocular (PIO) elevada es un factor importante para la muerte de células ganglionares y el daño en el nervio óptico, reducir la PIO no siempre previene la progresión de la enfermedad. Existe gran evidencia de que los factores vasculares y la reducción del flujo sanguíneo ocular desempeñan un papel importante en la patogénesis de la neuropatía óptica asociada al glaucoma3.
Para evaluar el flujo sanguíneo ocular se han desarrollado varios dispositivos y técnicas, tales como la imagen Doppler color, la flujometría láser Doppler, el analizador de vasos retinianos y la angiografía fluoresceínica4,5. Sin embargo, estas técnicas tienen una capacidad limitada para proporcionar información sobre estructuras vasculares debido a su alta variabilidad y su naturaleza invasiva.
La angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCT-A) es una tecnología de imagen de la vascular retiniana que explota un nuevo algoritmo para generar imágenes de alta resolución y cuantificar la densidad de vasos y el flujo sanguíneo coroideo y retiniano6-9. Las excelentes repetibilidad y reproducibilidad de este método se han reportado en muchos estudios10-14. Existe una alta correlación entre la densidad capilar peripapilar radial y el grosor de la CFNR15, y de hecho, la medida de la densidad de los vasos de la cabeza del nervio óptico mediante OCT-A tiene similar eficacia diagnóstica que el grosor de la CFNR16. Asimismo, un estudio ha demostrado que la baja perfusión de la cabeza del nervio óptico está relacionada con una disminución del complejo de células ganglionares maculares17.
El glaucoma preperimétrico se ha definido como aquellos ojos que presentan cambios en la cabeza del nervio óptico, tales como adelgazamiento localizado en el anillo, agrandamiento de la copa (relación copa/disco vertical > 0.7), asimetría de la copa > 0.2 sin alteraciones en el campo visual y PIO > 21 mmHg18.
Jia et al.19 hallaron una disminución de la densidad vascular y de los índices de flujo de la cabeza del nervio óptico y la retina peripapilar en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto, preperimétrico y perimétrico, en comparación con controles sanos. Desde entonces, muchos estudios han confirmado este hallazgo, pero aún no se sabe si es una relación causal o es secundario a la muerte celular6,10,19,20.
Por otro lado, la hipertensión ocular (HTO) se define como una PIO > 21mmHg sin daño glaucomatoso del nervio óptico ni pérdida de campo visual21. Estudios previos muestran que la OCT-A puede usarse para valorar los cambios microvasculares en presencia de HTO. La reducción de los parámetros de OCT-A se han reportado en ojos con HTO, lo cual demuestra un defecto en el flujo sanguíneo ocular en dichos ojos22,23.
Dado que el glaucoma es una enfermedad degenerativa del nervio óptico que se presenta al médico en varias etapas, estos cambios iniciales en la retina y el nervio óptico son a menudo asintomáticos e indetectables con las pruebas de diagnóstico convencionales24. Debido a que muchos pacientes se presentan en las primeras etapas de la enfermedad, es importantísimo detectar los cambios tempranos para detener, retrasar o limitar la progresión. Actualmente encontramos pocos reportes en la literatura sobre las diferencias mediante OCT-A entre las primeras fases del glaucoma, y además desconocemos si en la HTO existen cambios en la densidad vascular macular (DVM) y la densidad vascular peripapilar (DVP). Por ello, el propósito de este estudio fue comparar la medida de la DVM y la DVP mediante OCT-A entre pacientes con glaucoma preperimétrico, con hipertensión ocular y sujetos normales.
Método
Se realizó un estudio transversal, de cohorte observacional, prospectivo, en 90 ojos de 90 pacientes con glaucoma preperimétrico, hipertensión ocular y sanos, que acudieron al servicio de glaucoma de la Fundación de Asistencia Privada Conde de Valenciana de octubre de 2020 a enero de 2021, y que cumplieron los criterios de inclusión general: edad ≥ 18 años y < 80 años, agudeza visual mejor corregida ≥ 0.3 logmar, gonioscopia con ángulos abiertos (Shaffer > II) y errores refractivos entre −3 y +3 dioptrías (D); además de los criterios de inclusión para cada grupo: glaucoma preperimétrico, defectos localizados de capa de fibras nerviosas en OCT y resultado de test de campo visual normal (definido como patrón de desviación estandar dentro del 95%, test de hemicampo de glaucoma normal, usando el Swedish Interactive Threshold Algorithm (SITA) estrategia estandar 24-2, test confiables con falsos positivos < 15%, falsos negativos y pérdidas de fijación < 33%). Hipertensión ocular: PIO > 21 mmHg, CFNR dentro del 95% de los límites normales en la OCT, resultado de test de campo visual normal. Ojos sanos: apariencia normal del disco optico, anillo neurorretinal intacto, CFNR dentro del 95% de los límites normales en la OCT, PIO ≤ 21 mmHg y resultado de test de campo visual normal. Se excluyeron los pacientes con cirugía intraocular previa, neuropatía óptica no glaucomatosa, enfermedades oculares o sistémicas que causen defectos en la perimetría o en la OCT, embarazo o incapacidad para realizar un campo visual.
Todos los sujetos fueron sometidos a una exploración oftálmologica completa (agudeza visual, refracción, biomicroscopía, tonometría de aplanación de Goldmann, gonioscopía y fundoscopía) por un mismo examinador. Posteriormente se realizaron la perimetría automatizada estándar (Humphrey Field Analyzer II, Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA), la OCT y la OCT-A de fuente de barrido (SS- OCT, Triton, Topcon, Japón). El equipo realizó una medición 3D en un área de 12 × 9 mm de la superficie del nervio óptico y el área macular. Se estudiaron las siguientes variables: edad, sexo, agudeza visual, CFNR y densidad de los vasos peripapilar como el porcentaje de área ocupada por estos en diferentes segmentos de los 360° del análisis. Se registraron también la desviación media y el índice de campo visual visual. Se estimó un tamaño de muestra de 30 ojos en cada grupo25.
Análisis estadístico
Se usó el paquete SPSS Statistics 21.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Las variables numéricas se expresaron como media y desviación estándar.
Se obtuvieron medidas de tendencia central de la muestra para variables cuantitativas de la densidad vascular reportada en porcentajes. La normalidad de los datos se determinó utilizando la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para comparar los resultados arrojados en los diferentes grupos se utilizó una prueba de ANOVA, ya que los resultados fueron paramétricos. Con respecto a la correlación, se utilizó el método de Pearson porque se encontró una distribución normal. Un valor de p < 0.05 fue considerado como estadísticamente significativo.
Consideraciones éticas
Este estudio contó con la aprobación del Comité de Investigación y Ética del Instituto de Oftalmología Fundación Conde de Valenciana IAP, y asimismo se cumplieron las consideraciones éticas vigentes para la investigación en humanos, como los principios de la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de su inclusión en el estudio.
Resultados
Se incluyeron 90 ojos de 90 pacientes, de los cuales 30 ojos tenían diagnóstico de glaucoma preperimétrico, 30 ojos HTO y 30 eran ojos sanos. El 66% fueron de sexo femenino. La edad promedio fue de 61.9 años. Las características demográficas y clínicas se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Características demográficas y clínicas de la población (n = 90)
| Característica demográficas | n |
|---|---|
| Edad (años) | |
| Media ± DE | 61.6 ± 11 |
| Mínimo | 31 |
| Máximo | 79 |
| Sexo | |
| Femenino | 59 (66%) |
| Masculino | 31 (34%) |
| Características clínicas | n |
| Agudeza visual | |
| Media LogMar | 0.10 |
| DE | 0.11 |
| Mínimo | 0.00 |
| Máximo | 0.30 |
DE: desviación estándar.
No hubo diferencias significativas en cuanto a edad ni agudeza visual entre los tres grupos (p < 0.05).
Densidad vascular peripapilar
Se realizó la valoración de la DVP y la DVM por segmentación automática de la OCT-A en los tres grupos (Tabla 2). Se encontró una DVM promedio de 47.37 ± 2.07 en los tres grupos, mientras que la DVP promedio fue de 54.94 ± 3.34. Existe una diferencia estadísticamente significativa en la DVM entre los tres grupos (ANOVA, p < 0.001), pero no encontramos diferencia en la DVP (ANOVA, p = 0.081).
Tabla 2 Densidad vascular por grupos medida por OCT-A
| Densidad vascular macular | n | Media ± SD | ANOVA |
|---|---|---|---|
| Sanos | 30 | 48.31 ± 1.40 | |
| Hipertensión ocular | 30 | 47.49 ± 1.61 | |
| Glaucoma preperimétrico | 30 | 46.33 ± 2.56 | |
| Total | 47.37 ± 2.07 | < 0.001 | |
| Densidad vascular peripapilar | |||
| Sanos | 30 | 55.95 ± 2.41 | |
| Hipertensión ocular | 30 | 54.85 ± 3.0 | |
| Glaucoma preperimétrico | 30 | 54.03 ± 4.19 | |
| Total | 54.94 ± 3.34 | 0.081 |
Al realizar un análisis por cuadrantes de la DVM, en todos los cuadrantes en los tres grupos existen diferencias estadísticamente significativas, excepto en el cuadrante temporal (ANOVA, p = 0.449). Asimismo, en el análisis de la DVP se evidencia una p más significativa (ANOVA, p < 0.001) en el cuadrante inferior y no hay diferencia estadísticamente significativa en el cuadrante nasal (ANOVA, p = 0.532) (Tabla 3).
Tabla 3 Densidad vascular y capa de fibras nerviosas retinales por grupos y cuadrantes
| Densidad vascular macular | Sanos | HTO | GP | ANOVA |
|---|---|---|---|---|
| Superior | 50.33 ± 1.83 | 48.84 ± 3.82 | 46,92 ± 3.39 | < 0.001 |
| Inferior | 50.76 ± 3.75 | 48.22 ± 3.00 | 44.70 ± 5.20 | < 0.001 |
| Nasal | 44.87 ± 2.54 | 45.44 ± 2.09 | 47.17 ± 2.76 | 0.001 |
| Temporal | 47.27 ± 2.25 | 47.45 ± 2.19 | 46.52 ± 4.12 | 0.449 |
| Densidad vascular peripapilar | ||||
| Superior | 59.71 ± 3.54 | 58.22 ± 4.26 | 55.04 ± 7.80 | 0.005 |
| Inferior | 61.59 ± 4.55 | 59,05 ± 6.9 | 54.43 ± 5.86 | < 0.001 |
| Nasal | 51.32 ± 3.91 | 51.13 ± 4.30 | 52.32 ± 4.88 | 0.532 |
| Temporal | 51.19 ± 3.67 | 50.99 ± 4.49 | 54.33 ± 5.33 | 0.008 |
| Capa de fibras nerviosas retinales | ||||
| Superior | 133.43 ± 13.44 | 133.87 ± 14.85 | 126.4 ± 13.34 | 0.071 |
| Inferior | 135.80 ± 15.38 | 143.63 ± 18.84 | 130.93 ± 13.34 | 0.011 |
| Nasal | 82.27 ± 9.30 | 87.67 ± 16.45 | 90.40 ± 12.59 | 0.056 |
| Temporal | 78.00 ± 8.39 | 73.93 ± 8.93 | 68.03 ± 6.16 | < 0.001 |
| Promedio | 107.37 ± 7.41 | 109.77 ± 8.73 | 103.94 ± 7.3 | 0.018 |
HTO: hipertensión ocular; GP: glaucoma preperimétrico.
Capa de fibras nerviosas retinales
Todos los espesores de CFNR se redujeron significativamente en los cuadrantes temporal e inferior (ANOVA, p < 0.001 y p = 0.011, respectivamente), excepto para los cuadrantes superior y nasal (ANOVA, p = 0.071 y p = 0.056, respectivamente) (Tabla 3).
Correlación entre parámetros de OCT y de OCT-A
La tabla 4 muestra los coeficientes de correlación de Pearson entre la CFNR y sus correspondientes DVM y DVP.
Tabla 4 Correlación de Pearson entre capa de fibras nerviosas retinales y densidad vascular
| CFNR DVM | Sanos | HTO | GP |
|---|---|---|---|
| Superior | 0.417* | 0.426* | 0.087 |
| Inferior | 0.202 | −0.127 | 0.134 |
| Nasal | 0.434* | 0.140 | 0.027 |
| Temporal | −0.018 | −0.063 | −0.105 |
| Promedios | 0.479** | 0.193 | 0.089 |
| CFNR DVP | Sanos | HTO | GP |
| Superior | 0.597** | 0.114 | −0.066 |
| Inferior | 0.357 | 0.428* | 0.284 |
| Nasal | 0.205 | 0.472** | 0.101 |
| Temporal | 0.227 | −0.024 | −0.081 |
| Promedios | 0.406* | 0.485** | −0.007 |
CFNR: capa de fibras nerviosas retinales; DVM: densidad vascular macular; DVP: densidad vascular peripapilar; HTO: hipertensión ocular; GP: glaucoma preperimétrico.
*La correlación es significativa en el nivel 0.05 (bilateral).
**La correlación es significativa en el nivel 0.01 (bilateral).
Por un lado, se encontró una correlación significativa entre CFNR y DVM en los cuadrantes superior y nasal del grupo de ojos sanos y en el cuadrante superior del grupo con HTO, así como en el promedio de todos los cuadrantes de CFNR y DVM del grupo de ojos sanos. Sin embargo, este no fue el caso del grupo con glaucoma preperimétrico, en el que no se encontró correlación en ninguno de sus cuadrantes.
Por otro lado, existe una correlación altamente significativa entre CFNR y DVP en el cuadrante superior del grupo de ojos sanos. En grupo con HTO existe una correlación significativa en el cuadrante inferior y altamente significativa en el cuadrante nasal. Sin embargo, en el grupo con glaucoma preperimétrico no existe correlación entre CFNR y DVP en ninguno de los cuadrantes ni en el promedio.
En cuanto a las imágenes comparativas estructurales de CFNR y DVP, se encontró buena correlación entre las muestras (Fig. 1).
Discusión
Se reconoce que el glaucoma es una enfermedad multifactorial que abarca no solo cambios en la PIO, sino también alteraciones vasculares per se2, las cuales pueden ser modificadas de acuerdo con la capacidad de autorregulación vascular de cada paciente y, así mismo, con la reducción de la PIO de manera farmacológica o quirúrgica3.
En el presente estudio comparamos la DVP y la DVM obtenidas con OCT-A en pacientes con HTO, glaucoma preperimétrico y sanos. Adicionalmente, se determinaron las correlaciones entre las variables estructurales y vasculares. Encontramos que existen diferencias estadísticamente significativas en la DVM promedio y por sectores entre los tres grupos, de modo similar a lo reportado en estudios previos como los de Rolle et al.26 y Chao et al.27, en los que todos los pacientes presentaron valores de DVM bajos con respecto a los valores normales, corroborando a la OCT-A como herramienta diagnóstica28. Sin embargo, no hallamos diferencia en la DVP entre los tres grupos, semejante a lo encontrado por Rolle et al.26, lo cual puede deberse a que el daño peripapilar de la CFNR es inicialmente localizado y puede enmascarase en el valor promedio. Por ello, al realizar el análisis de la DVP por cuadrantes evidenciamos diferencias estadísticamente significativas en todos excepto en el nasal.
En cuanto al grosor de la CFNR, mostró un adelgazamiento estadísticamente significativo en los cuadrantes temporal e inferior, concordante con lo publicado en numerosos estudios6,16,27,29, por lo que es un parámetro útil para valorar el daño glaucomatoso.
Con respecto al análisis de correlación entre variables vasculares y estructurales, no se encontró un correlación significativa entre la CFNR y la DVM y la DVP en ninguno de los cuadrantes del grupo con glaucoma preperimétrico, a diferencia de lo reportado por Triolo et al.6 y Yu et al.30, quienes encontraron una correlación significativa entre la densidad vascular y el daño estructural especialmente en ojos glaucomatosos. Varias consideraciones pueden explicar estos hallazgos, tales como las diferencias metodológicas entre los estudios, el dispositivo usado, el tamaño del cubo, el algoritmo para el cálculo de la perfusión de densidad y la calidad de la imagen; por otro lado, la mayoría de los dispositivos de OCT-A incluyen no solo el plexo superficial, sino también el plexo intermedio, que no está involucrado en la enfermedad glaucomatosa así como el plexo capilar profundo. Asimismo, algunas áreas de drop out siguen trayectorias arqueadas que se podrián perder en el análisis.
Al igual que en el estudio de Liu et al.31, en nuestros pacientes encontramos una fuerte relación entre la disminución de la densidad vascular correspondiente con el defecto estructural en las dos áreas evaluadas (peripapilar y macular) (Fig. 1).
Finalmente, no hallamos correlación entre la densidad de vasos peripapilar y macular y la desviación media del campo visual en el grupo de HTO y glaucoma, siendo esto también reportado en estudios previos6. Es importante señalar que la OCT y la OCT-A son instrumentos útiles para el diagnóstico preciso en etapas tempranas del glaucoma, cuando el campo visual no es capaz de detectar el daño32.
Este estudio presenta varias limitaciones: el tamaño pequeño de la muestra y que no se midió la longitud axial, lo cual podría sesgar la cuantificación de los parámetros estructurales y vasculares; sin embargo, para mitigarlo se excluyeron los pacientes con errores refractivos significativos.
Conclusiones
La OCT-A es una tecnología prometedora que permite la visualización no invasiva de los vasos capilares peripapilares y retinianos no solo en las capas superficiales, sino también a nivel profundo, incluso coroideo, y proporciona medidas de densidad vascular.
El daño estructural es evidente a nivel peripapilar, mientras que el daño vascular es mayor en los valores promedios de las áreas maculares; sin embargo, sectorialmente se encuentran alteraciones vasculares peripapilares.
A pesar de que no es posible determinar ni confirmar factores etiológicos a nivel capilar por medio de esta tecnología, nos permitirá valorar nuevas pautas de tratamiento y seguimiento en pacientes con glaucoma en sus etapas tempranas.
Aún no está claro si el daño estructural antecede al daño vascular; para poder esclarecerlo, se recomienda realizar estudios longitudinales con mayor número de ojos.
